Immun-Checkpoint-Blockade in der Onkologie

Zum jetzigen Zeitpunkt sind prognostische und prädiktive Biomarker bereits fester Bestandteil der personalisierten Krebstherapie. Dazu mehr im nächsten Beitrag. Heute liegt der Fokus bei Pembrolizumab und seiner Anwendung in der Tumortherapie.

Zum jetzigen Zeitpunkt sind prognostische (PSA-Wert bei dem Prostatakarzinom) und prädiktive Biomarker (KRAS-Gen, ALK-Fusion, Gene aus der RAS-Familie und HER2/neu-Status) bereits fester Bestandteil der personalisierten Krebstherapie.^1-3 Dazu mehr im nächsten Beitrag. Heute liegt der Fokus bei Pembrolizumab und seiner Anwendung in der Tumortherapie.

Immunonkologische Therapiekonzepte gewinnen immer mehr Aufmerksamkeit. Sie geben Hoffnung, aber die Therapieziele dürfen zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht zu hoch gesteckt werden. Insgesamt wurden über 15 verschiedene Wirkstoffe auf ihre Effektivität hin geprüft. Im klinischen Alltag ist eine Verbesserung der Stratifikationskriterien notwendig. Wir benötigen wirksame Methoden, um im klinischen Alltag die Patienten ausfindig zu machen, die von einer immunonkologischen Therapie profitieren könnten. Zu solchen Biomarken könnten zukünftig eine erhöhte Mutationslast, der Anteil von bestimmten Immunzellen (Eosinophile, Monozyten und Lymphozyten) in der Serologie, der PD-L1-Status und der LDH-Spiegel gehören. Die Suche nach weiteren Biomarker-Anwärtern und ihre mögliche Validierung ist hierfür die Grundvoraussetzung.

Antikörper in der Tumortherapie

Aktuell sind eine Menge an Antikörper in der Tumortherapie im Einsatz. Nachfolgend sind die kanzerösen Zielstrukturen und der jeweilige therapeutische Antikörper aufgeführt.

Tabelle 1: kanzeröse Zielstrukturen der therapeutischen Antikörper. Quelle^4-29

Pembrolizumab

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (Antikörper- Isotyp IgG4), der bereits bei verschiedenen Krebserkrankungen seine Anwendung findet. Sein Angriffsziel ist der PD-1 (programmed cell death 1)-Rezeptor von Lymphozyten. Er blockiert einen bestimmten Schutzmechanismus von Tumorzellen und ermöglicht so den Angriff durch das Immunsystem.

Die erste Zulassung durch die FDA erfolgt für das metastasierte Melanom. Es folgte eine Zulassung für nicht resezierbare oder metastasierte solide Tumoren. Die Voraussetzung für eine effiziente Therapie ist eine Mikrosatelliteninstabilität oder Mismatch-Reperatur-Defizienz der Tumoren. Die Wirksamkeit der Therapie mit Pembrolizumab ist somit vom genetischen Profil des Tumors abhängig.⁴

Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) informiert über Pembrolizumab

Pembrolizumab wird nur als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Die Infusionszeit darf nicht unterschritten werden, d.h. Druck- oder Bolusinjektionen sind nicht erlaubt. Vor der Therapie sollte natürlich der PD-L1-Status bestimmt werden. Der Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) zufolge findet Pembrolizumab Anwendung als Monotherapie bei "fortgeschrittenem (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanom bei Erwachsenen", als First-Line-Therapie "bei metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score
[TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen beim Erwachsenen" und bei "lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie beim Erwachsenen". Der Antikörper kann auch bei eine Rezidiv oder therapierefaktärem Hodgkin-Lymphom beim Erwachsenen eingesetzt werden, wenn zuvor die autologe Stammzelltransplantation und eine Brentuximab Vedotin-Therapie nicht erfolgreich war. Im Falle, dass eine autologe Stammzelltransplantation nicht möglich ist und die Therapie mit Brentuximab Vedotin versagt hat kann Pembrolizumab ebenfalls zum Einsatz kommen.

Einer Platin-basierten Therapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom kann die Pembrolizumab-Monotherapie folgen.³⁰

Kontraindikationen und Nebenwirkungen

Die Daten zu Kontraindikationen und Nebenwirkungen des Antikörpers können Sie im Detail auf der EMA-Webseite nachlesen. Zu Kindern und Jugendlichen liegen bisher keine Informationen vor. Bei Auftreten immunvermittelter Nebenwirkungen wird empfohlen die Therapie zu pausieren und Kortikosteroide einzunehmen. Solche immunvermittelten Nebenwirkungen können die Lunge, den Darm, die Leber, die Nieren, die Haut, die Uvea, die Gelenke, das Herz, das Pankreas oder das endokrine System betreffen.³⁰

Immunvermittelte Endokrinopathien mit lebenslangen Folgen

Immunvermittelte Endokrinopathien würden sich bemerkbar machen als "Hypophysitis, Typ-I-Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose, Hypothyreose und Hyperthyreose". Das Resultat hieraus kann eine lebenslange Hormonsubstitutionstherapie sein.³⁰

Guillain-Barré-Syndrom bis Enzephalitis

Weitere immunvermittelte Nebenwirkungen sind das "Guillain-Barré-Syndrom, das Myasthenie-Syndrom, die hämolytische Anämie, die Sarkoidose und die Enzephalitis". Auch kann es nach Infusion im schlimmsten Fall zu einer Anaphylaxie kommen.³⁰

Adjuvante Pembrolizumabtherapie beim resezierten Melanom

In einer randomisierten doppelblinden Phase-III-Studie wurde die Effektivität von Pembrolizumab in der Therapie des resezierten Hochrisiko-Melanoms getestet. Insgesamt nahmen Patienten an der Studie teil. Eine Gruppe (514 Patienten) erhielt für bis zu einem Jahr Pembrolizumab (200mg im 3-wöchigen Rhytmus) und die andere lediglich ein Placebo (505 Patienten). Ziel der Studie war das rezidivfreie Überleben zu verlängern. Nach Datenauswertung konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Therapiegruppen festgestellt werden. Die 1-Jahresrate für das rezidivfreie Überleben lag in der Pembrolizumab-Therapiegruppe bei 75,4%. Die 1-Jahresrate für das rezidivfreie Überleben für die Placebo-Gruppe schnitt mit 61% auch nicht schlecht ab. In 14,7% der Fälle kam während der Pembrolizumab-Therapie zum Auftreten von Nebenwirkungen vom Grad 3-5.⁴

Die Forschungsgruppe kam zu dem Schluss, dass sich Pembrolizumab zur adjuvanten Therapie des Hochrisiko-Melanoms (Dosierung von 200mg alle 3 Wochen für 1 Jahr) eignet.⁴

Im nächsten Beitrag lernen wir für die Tumortherapie relevante prognostische, prädiktive Biomarker näher kennen.

Referenzen:
1. Schalken Jack et al. (2014). Potential utility of cancer-specific biomarkers for assessing response to hormonal treatments in metastatic prostate cancer. Ther Adv Urol. 2014 Dec; 6(6): 245-252.
2. Greenbaum A. et al. (2017). KRAS biomarker testing disparities in colorectal cancer patients in New Mexico. Heliyon. 2017 Nov; 3(11): e00448. 
3. Vincent M. D. et al. (2012). Biomarkers that currently affect clinical practice: EGFR, ALK, MET, KRAS. Curr Oncol. 2012 Jun; 19(Suppl 1): S33–S44. 
4. Eggermont A. M.M. et al. (2018). Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 2018; 378:1789-1801. DOI: 10.1056/NEJMoa1802357.
5. Topp MS, et al.(2014). Phase-II-trial of the Anti-CD19 bispecific T cell-engager Blinatumomab shows hematological and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. JCO 2014; DOI: 10.1200/JCO.2014.56.3247.
6. Mateos M. V. et  al. (2002). Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone for Untreated Myeloma N Engl J Med 2018; 378:518-528. DOI: 10.1056/NEJMoa1714678.
7. Lundin J. et al. (2002). Phase II trial of subcutaneous anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H) as first-line treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia (B-CLL). Blood 100, 3 (2002) 768-773.
8. Johnston P. B. et al.(2006). Ibritumomab tiuxetan for non-Hodgkin's lymphoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2006 Jun;6(6):861-9.
9. Sandhu S. et al. (2015). Ofatumumab and its role as immunotherapy in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2015 Apr; 100(4): 411–414. 
10. Al-Sawaf O. et al. (2017). Obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia: design, development and place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2017; 11: 295–304. 
11. Marcus R. (2005). Use of 90Y-ibritumomab tiuxetan in non-Hodgkin's lymphoma. Semin Oncol. 2005 Feb;32(1 Suppl 1):S36-43.
12. Pro B. et al. (2017). Five-year results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood 2017 :blood-2017-05-780049.
13. Blair H. A. et al. (2007). Daratumumab: A Review in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. Curr Oncol. 2007 Jun; 14(3): 96–109. 
14. Fraser G. et al. (2007).Alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Curr Oncol. 2007 Jun; 14(3): 96–109.
15. Necitumumab (Portrazza) for advanced lung cancer: Overview. Created: July 27, 2016.
16. Brinkmeyer J. K. et al. (2018). Necitumumab for the treatment of squamous cell non-small cell lung cancer. J Oncol Pharm Pract. 2018 Jan;24(1):37-41. doi: 10.1177/1078155216682365. Epub 2016 Dec 2.
17. Weber J. et al. (2008). Panitumumab: in metastatic colorectal cancer with wild-type KRAS. BioDrugs. 2008;22(6):403-11. doi: 10.2165/0063030-200822060-00006.
18. Thakur M. K. et al. (2017). Spotlight on necitumumab in the treatment of non-small-cell lung carcinoma. Lung Cancer (Auckl). 2017; 8: 13–19.
19. Jonker D. J. et al. (2014). Cetuximab for the Treatment of Colorectal Cancer. N Engl J Med 2007; 357:2040-2048
DOI: 10.1056/NEJMoa071834.
20. Berek J. S. et al. (2014). Catumaxomab for the treatment of malignant ascites in patients with chemotherapy-refractory ovarian cancer: a phase II study. BerInt J Gynecol Cancer. 2014 Nov;24(9):1583-9. doi: 10.1097/IGC.0000000000000286.
21. Hoy S. M. et al. (2016). Dinutuximab: A Review in High-Risk Neuroblastoma. Target Oncol. 2016 Apr;11(2):247-53. doi: 10.1007/s11523-016-0420-2.
22. Ropero S. et al. (2004). Trastuzumab plus tamoxifen: anti-proliferative and molecular interactions in breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat. 2004 Jul;86(2):125-37.
23. Haddley K. et al. (2013). Trastuzumab emtansine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer. Drugs Today (Barc). 2013 Nov;49(11):701-15. doi: 10.1358/dot.2013.49.11.2020937.
24. Swain S. M. et al. (2015). Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2015; 372:724-734. DOI: 10.1056/NEJMoa1413513.
25. Teyssonneau D. et al. (2017). Olaratumab for soft tissue sarcoma. Expert Opin Biol Ther. 2017 Aug;17(8):1019-1025. doi: 10.1080/14712598.2017.1339031. Epub 2017 Jul 10.
26. Wolchok J. D. et al. (2017). Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1345-1356. doi: 10.1056/NEJMoa1709684. Epub 2017 Sep 11.
27. Lonial S. et al. (2018). Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2015; 373:621-631. DOI: 10.1056/NEJMoa1505654.
28. Rosen L. S. et al. (2017). Bevacizumab in Colorectal Cancer: Current Role in Treatment and the Potential of Biosimilars. Target Oncol. 2017 Oct;12(5):599-610. doi: 10.1007/s11523-017-0518-1.
29. Büyükkaramikli N. C. et al. (2017).Ramucirumab for Treating Advanced Gastric Cancer or Gastro-Oesophageal Junction Adenocarcinoma Previously Treated with Chemotherapy: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal. Pharmacoeconomics. 2017 Dec;35(12):1211-1221. doi: 10.1007/s40273-017-0528-y.
30. http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003820/WC500190990.pdf