Die langfristige Einnahme von Metformin kann einen Vitamin-B12-Mangel auslösen. Das ist schon lange bekannt. Aber ist es auch tatsächlich ein praxisrelevantes Problem?
Ein Diabetes-Patient klagt über Kribbeln und Taubheitsgefühle in den Gliedmaßen. Was könnte das sein? Die diabetische Neuropathie liegt in diesem Fall als Diagnose auf der Hand. Es könnte sich allerdings auch um einen Vitamin-B12-Mangel handeln. Insbesondere dann, wenn der Patient schon längere Zeit Metformin erhält. Daran sollte man denken und eine geeignete labordiagnostische Kontrolle vornehmen.
Hier sei nur kurz daran erinnert, dass die alleinige Messung der Gesamt-Vitamin-B12-Serumkonzentration dafür nicht ausreicht, vor allem bei Werten ≤ 400 pmol/l. Im unteren Drittel des Referenzbereichs liegt möglicherweise bereits ein Mangel an der biologisch aktiven Verbindung vor, dem Holotranscobalamin (HoloTC). Erniedrigte HoloTC-Werte und erhöhte Methylmalonsäure- und Homocystein-Werte als weitere Biomarker lassen frühzeitig eine metabolisch manifeste Mangelsituation erkennen. Auch wenn klinische Symptome fehlen und sich die Vitamin-B12-Serumwerte noch deutlich über 150 pmol/l bewegen, der unteren Grenze des Referenzintervalls.
Bekannt ist, dass Metformin die Resorption des an den Intrinsic-Factor gebundenen Nervenvitamins im Darm hemmt, indem es seinen kalziumabhängigen Transportweg durch die Darmschleimhaut blockiert.
Ein Vitamin- B12-Mangel bleibt in der Praxis generell häufig unerkannt. Zu den unspezifischen Anzeichen zählen u.a. Leistungsmangel, anhaltende körperliche Schwäche nach schweren Erkrankungen, unklare Gewichtsabnahme, Gangunsicherheit, Sturzneigung, depressive Verstimmungen und Konzentrationsstörungen.
Diverse Studien haben gezeigt, dass gerade bei Diabetes-Patienten, die Metformin einnehmen, die Wahrscheinlichkeit für einen Vitamin-B12-Mangel erhöht ist. In einer südafrikanischen Querschnittstudie, die im vergangenen Jahr publiziert wurde1, war das bei fast einem Drittel von 121 mit Metformin therapierten Diabetes-Patienten der Fall.
Angesichts der Häufigkeit der Metformin-Verordnung kommt das also sehr oft vor. Das Biguanid gilt mit dem höchstmöglichen Evidenzgrad A als erste Wahl, wenn Patienten mit Typ-2-Diabetes ihren Blutzucker nicht allein durch Lebensstiländerung in den Griff bekommen. Das sehen auch die in diesem Jahr aktualisierten Empfehlungen der American Diabetes Association (ADA) unverändert so. Die "Standards of Medical Care in Diabetes"2 ähneln in vielen Punkten den deutschen Praxisempfehlungen der DDG.
Anders als ihre deutschen Kollegen empfehlen die amerikanischen Autoren allerdings explizit, dass der Vitamin-B12-Spiegel regelmäßig kontrolliert werden sollte, insbesondere bei Patienten mit Anämie oder peripherer Neuropathie.
Wissen Sie, was in der Fachinformation zu Metformin zum Thema Vitamin B12 steht? Wir haben nachgeschaut: "Senkung der Aufnahme von Vitamin B12 sowie Senkung der Serumspiegel bei langfristiger Anwendung von Metformin. Dies sollte bei Patienten mit megaloblastärer Anämie als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden."
Dazu schrieben die Autoren des Arzneitelegramms3 schon vor fünf Jahren: "Dies scheint uns beim gegenwärtigen Kenntnisstand aber nicht ausreichend zu sein, da neuropsychiatrische und hämatologische Folgen des Mangelzustands unabhängig voneinander auftreten können. Wichtig scheint uns daher bei Metformin-Anwendern eine erhöhte Aufmerksamkeit insbesondere auch für potenziell B12-Mangel-bedingte neuropsychiatrische Symptome."
Anlass für die – aus Kollegenkreis erbetene – Stellungnahme der Arzneimitteltelegramm-Autoren war eine plazebokontrollierte Studie, die 2010 im British Medical Journal publiziert wurde4. Ihr Ergebnis sorgte für Aufsehen in der Fachwelt: Die Behandlung mit Metformin (GLUCOPHAGE, Generika) senkte die Vitamin-B12-Spiegel im Verlauf von gut vier Jahren um durchschnittlich 20%. Die Autoren empfahlen deshalb regelmäßige Laborkontrollen unter der Langzeiteinnahme des oralen Antidiabetikums.
Gleichwohl fanden die Arzneimitteltelegramm-Verfasser die damals vorliegende Evidenz als zu schwach, um daraus eine Empfehlung für ein allgemeines Screening auf B12-Mangel unter Einnahme von Metformin abzuleiten.
In der eingangs zitierten südafrikanischen Studie wurde keine Koinzidenz zwischen Vitamin-B12-Mangel und peripherer Neuropathie festgestellt. Das gilt auch für eine ähnliche niederländische Querschnittstudie aus dem Jahr 2013: Sie identifizierte unter Diabetes-Patienten eine mehr als dreifach erhöhte Prävalenz des Vitamin-B12-Mangels, wenn Metformin eingenommen wurde (14,1% vs. 4,4%). Einen prädiktiven Charakter für das gleichzeitige Auftreten einer Anämie oder Neuropathie hatte dieser Befund allerdings nicht. Die Autoren schlussfolgerten: Dem Vitamin-Mangel mangelt es an Konsequenzen.
Natürlich sind B12-Spiegel unterhalb des Referenzwerts keineswegs gleichbedeutend mit einem klinisch manifesten Vitamin-Mangel. Die Häufigkeit solcher Manifestationen unter Metformin in Form von megaloblastärer Anämie oder Neuropathie ist nicht bekannt.
Bei einer unbehandelten Vitamin-B12-Defizienz drohen aber prinzipiell schwerwiegende und mitunter irreversible hämatologische oder neuropsychiatrische Störungen. Folgeerkrankungen des Diabetes wie Neuropathien, Demenz und Herz-Kreislauf-Erkrankungen können sich dadurch verschlimmern. Zudem steigt unter einem Mangel des vasoprotektiven Vitamins auch die Gefahr mikroangiopathischer Schäden durch den erhöhten Blutzucker.
Es gibt also gute Gründe, die Empfehlung der ADA-Autoren zu beherzigen und die Vitamin-B12-Poblematik im Blick zu behalten. Sonst besteht die Gefahr, neuropathische Beschwerden als diabetische Neuropathie fehlzuinterpretieren anstatt durch Nachmessen einen Vitamin-Mangel aufzudecken.
Dieser lässt sich durch parenterale oder ausreichend hoch dosierte orale Substitution relativ einfach korrigieren (etwa 1.000 µg B12/Tag p.o.). Gleichzeitig werden nebenwirkungsbedingte Risiken einer gegen die vermeintliche diabetische Neuropathie gerichteten Behandlung vermieden.
Aktuelle Expertenbeiträge zu diesem Thema lesen Sie jede Woche neu im esanum Diabetes Blog.
Referenzen:
1. Marwan AA et al. Vitamin B12 deficiency in metformin-treated type-2 diabetes patients, prevalence and association with peripheral neuropathy. BMC Pharmacol Toxicol 2016;17:44. doi: 10.1186/s40360-016-0088-3.
2. Chamberlain JJ et al. Pharmacologic Therapy for Type 2 Diabetes: Synopsis of the 2017 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Ann Intern Med 2017;166(8):572-8.
3. Korrespondenz: Vitamin-B12-Mangel unter Einnahme von Metformin (Glucophage, Generika). a-t 2012;43:29-30.
4. de Jager J et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010340:c2181. doi: 10.1136/bmj.c2181.
5. de Groot-Kamphuis DM et al. Vitamin B12 deficiency and the lack of its consequences in type 2 diabetes patients using metformin. Neth J Med 2013;71(7):386-90.