Zulassungsbehörden können neuen Medikamenten bei dringendem Bedarf ein beschleunigtes Zulassungsverfahren gewähren, unter der Maßgabe, dass Post-Marketing-Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit erbracht werden. Bei Immun-Checkpoint-Inhibitoren funktioniert dies alarmierend schlecht.
Nach einer beschleunigten Zulassung ist das Wissen über Wirksamkeit oder Sicherheit einer Therapie geringer als nach einer Standardzulassung, da die Medikamente nicht in großen, randomisierten Studien überprüft, sondern auf Basis vielversprechender Ergebnisse aus ersten einarmigen Studien oder Phase‑I- oder Phase‑II-Studien (an Gesunden oder wenigen Kranken) zugelassen werden können. Solche Zulassungen sind daher von den Zulassungsbehörden mit der Auflage versehen, dass sie zeitnah überprüft und ggf. geändert werden, sobald klinisch bedeutsame Evidenz vorliegt.1
Eine im August in der Zeitschrift Nature erschienene Untersuchung von Zulassungen für ICIs zeigt, dass die FDA diesem Versprechen in vielen Fällen nicht nachkommt.2
Seit 2011 (als Ipilimumab als erster ICI auf den Markt kam) bis zum Ende der Analyse (Juli 2019) wurden 58 Zulassungen für 7 verschiedene ICIs erteilt, davon 31 über ein beschleunigtes Verfahren mit Surrogat-Endpunkten, wie Gesamtansprechrate (ORR) oder Dauer des Ansprechens.
Bei nur 8 dieser Indikationen bestätigte sich in späteren Studien ein klinischer Nutzen, sodass diese eine "reguläre" Zulassung erhielten. Bei 2 Therapien wurden Einschränkungen der Indikation vorgenommen. Alle anderen Medikamente blieben in Abwesenheit von Post-Marketing Daten zur Wirksamkeit bis zum Zeitpunkt der Analyse unverändert auf dem Markt, im Fall von Nivolumab beim Hodgkin-Lymphom waren dies im Juli 2019 bereits 38 Monate oder bspw. für Pembrolizumab beim Plattenepithelkarzinom des Kopf- und Halsbereiches 35 Monate.
Doch das Bedenklichste: 5 Therapien blieben weiterhin für Patienten verfügbar, obwohl bereits Post-Marketing Studien vorlagen, die keinen Benefit hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) belegt hatten.
Eine solche Therapie ist Pembrolizumab beim Adenokarzinom des Magens und des ösophagogastralen Übergangs. Nachdem die zwei randomisierten, kontrollierten Studien 'KEYNOTE‑061' und 'KEYNOTE‑062' in einem Abstand von 16 Monaten keine Verbesserung des OS zeigten (und dies in Erst-, Zweit- und späteren Therapielinien), besteht die Zulassung trotzdem fort. Obwohl es den anfänglichen Status "nicht gesicherter Effektivität" also nach 3 Monaten eindeutig verloren hatte, überdauert es aktuell weiterhin auf dem Markt (19 Monate nach der Bekanntwerden negativer Resultate, wenn wir wiederum zum Zeitpunkt der Analyse im Juli 2019 aufhören zu zählen).
Ein weiteres solches Beispiel ist Atezolizumab beim Urothel-Karzinom: nach 12 Monaten mit dem Status "unknown efficacy" lagen negative Studienergebnisse vor, dennoch ist es (weitere 26 Monate später) noch immer für diese Indikation zugelassen.2
Der erste Kritikpunkt lautet also: wenn eine Zulassung im Schnellverfahren möglich ist, müssen Änderungen oder deren Widerruf ebenso prompt stattfinden.
Ferner sind beschleunigte Zulassungen vor allem für "unmet needs" gedacht, also für schwerkranke Patienten, für die bisher keine effektiven Therapieoptionen verfügbar waren. Die Autoren merken an, dass diese "ungedeckten Bedürfnisse" paradoxerweise fortbestehen, nachdem neue Wirkstoffe dafür zugelassen wurden. Bspw. erhielt Atezolizumab eine beschleunigte Zulassung für die Zweitlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastatischen Urothel-Karzinoms, auf der Grundlage einer ORR von 14,8% in einer einarmigen Phase‑II-Studie. Innerhalb eines Jahres wurde Nivolumab, Durvalumab und Avelumab für dieselbe Indikation eine beschleunigte Zulassung gewährt (ORRs 19,6%, 17% und 13,3%).
Nun könnte man vielleicht einwenden, mehr Medikamente auf dem Markt bedeuten mehr Optionen für Patienten – doch im Fall beschleunigter Zulassungen handelt es sich um ungewisse Optionen. Bei ähnlichen ORRs in der gleichen Patientenpopulation ist nicht von einem zusätzlichen Nutzen dieser ICIs auszugehen.
Die Zulassungsbehörden sollten kein beschleunigtes Verfahren für eine zweite Substanz mit dem gleichen oder einem ähnlichen molekularen Target in der gleichen Zielgruppe mit einer ähnlichen ORR in Erwägung ziehen. Ansonsten entstehen viele vergleichbare, uneindeutige Daten, die eine Vermarktung von "Me‑too"-Präparaten erlauben.2
Ein drittes Problem sehen die Autoren darin, dass beschleunigte Zulassungen auf Grundlage von nicht validierten Surrogat-Parametern zuweilen auch dann gewährt werden, wenn randomisierte Studien mit hohen Ereignisraten und klinisch bedeutsamen Endpunkten (wie OS) gar nicht wesentlich mehr Zeit gebraucht hätten. Eine beschleunigte Zulassung soll da zum Einsatz kommen, wo das reguläre Verfahren zu einer Verzögerung der Verfügbarkeit einer Therapie führen würde.
Einer der 5 beschleunigt zugelassenen ICIs, für den später kein OS‑Zugewinn nachgewiesen werden konnte, war Nivolumab beim metastatischen SCLC. Die Zulassung erfolgte aufgrund einer ORR von 12% in einer Subgruppen-Analyse der Basket-Phase‑I/II-Studie 'CheckMate 032'. Nur 8 Wochen später wurden die (negativen) Ergebnisse der randomisierten Phase‑III-Studie 'Checkmate 331' bekanntgegeben (das war im Oktober 2018, an der Zulassung hat sich seither nichts geändert).
Ähnlich war es bei Pembrolizumab für das fortgeschrittene HCC oder das fortgeschrittene Magenkarzinom. Weniger als 4 Monate nach der beschleunigten Zulassung wurden negative Resultate aus konfirmatorischen Studien veröffentlicht.2
Ein Artikel letzten Jahres aus der Nature3 spricht von einem "sozialen Kompromiss": Patienten und Ärzte sind bereit, Wirkstoffe mit limitierter Evidenz zu akzeptieren, weil die FDA dafür bürgt, dass zeitgerecht alle nötigen Schritte unternommen werden, um Risiken zu senken und einen Nutzen zu gewährleisten. Indem Medikamenten, die in Post-Marketing Studien scheitern, die beschleunigten Zulassungen nicht entzogen werden, verfehlt die FDA diese Zusicherung, was Sponsoren anstatt Patienten zugute kommt. Bei ICIs, einer Medikamentenklasse, die oft in den Medien gehyped und direkt an Patienten vermarktet wird, müsste die FDA ihrer Aufgabe, Patienten zu schützen, vigilanter nachkommen.2
Einer der Autoren der Analyse ist Prof. Vinay Prasad, ein 37‑jähriger Hämatoonkologe an der Oregon Health & Science University und Autor von über 200 wissenschaftlichen Artikeln. Er beschäftigt sich insbesondere mit Krebsmedikamenten, Gesundheitspolitik und evidenzbasierter Medizin.
Im Frühjahr 2020 erscheint sein neues Buch: "Maligne: Wie schlechte Evidenz und schlechte Politik gegen Krebspatienten arbeiten" (Originaltitel: "Mailgnant: How bad evidence and bad policy work against cancer patients").
Referenzen:
1. Ärzteblatt, D. Ä. G., Redaktion Deutsches. Arzneimittelzulassung: Wie schnell ist noch sicher? Deutsches Ärzteblatt (2018). Available at: https://www.aerzteblatt.de/archiv/202078/Arzneimittelzulassung-Wie-schnell-ist-noch-sicher. (Accessed: 1st September 2019)
2. Gill, J. & Prasad, V. A reality check of the accelerated approval of immune-checkpoint inhibitors. Nat Rev Clin Oncol 1–3 (2019). doi:10.1038/s41571-019-0260-y
3. Gyawali, B. & Kesselheim, A. S. Reinforcing the social compromise of accelerated approval. Nat Rev Clin Oncol 15, 596–597 (2018).