Onkologen erforschen derzeit die Resistenzmechanismen gegen Checkpoint-Inhibitoren. In der Keynote des diesjährigen Hautkrebskongresses in Stuttgart postulierte Florence Zitvogel die Heterogenität des Darmmikrobioms als auschlaggebenden Faktor für die unterschiedlichen Behandlungsergebnisse.
Die Immuntherapie erweist sich als ein wirksamer Ansatz bei einer Vielzahl von Krebsarten. So konnten bei metastasierten Melanomen jüngst Erfolge im Langzeitüberleben der Patienten in der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren erreicht werden. Das Langezeitüberleben betrug bei 20 Prozent der Melanompatienten, die mit CTLA-4-Antikörper (Ipilimumab) und PD-1-Antikörpern (Nivolumab, Pembrolizum) behandelnd wurden, über mehr als 10 Jahre. Die Checkpoint-Inhibitoren aktivieren die Abwehrreaktion des Immunsystems gegen Tumorzellen und verhindern so, dass die Aktivität der T-Zellen herunterreguliert wird. Trotz dieses Erfolgs spricht generell nur ein geringer Anteil von Krebspatienten dauerhaft auf die Therapie von Antikörper auf die Immunregulatoren CTLA4 und PD-1 an.
Da anhand von Immuntherapien immer weiter in den Organismus eingriffen wird, ist eine weitere Erforschung des immunlogischen Status erforderlich, um zum einen die Wirksamkeit für eine größere Anzahl an Patienten zu erhöhen und um Nebenwirkungen zu minimieren. Mehrere Studien zeigen, dass residente Darmbakterien die Reaktionen des Patienten auf die Krebsimmuntherapie beeinflussen können. So wurde in einer Studie von Zitvogel et al. (2018) eine überlegene Wirksamkeit bei Vorhandensein von spezifischen Darmmikroben beobachtet.
Die Studie von Routy et al. (2017) zeigt, dass der Antibiotikaverbrauch mit einer schlechten Reaktion auf eine immuntherapeutische PD-1-Blockade einhergeht. Das Forschungsteam stellte Proben von Lungen- und Nierenkarzinom-Patienten für eine Fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) am Mäusemodell zusammen. Dabei wurde festgestellt, dass die Patienten, die nicht auf die Immuntherapie ansprachen, eine niedrige Konzentration des Bakteriums Akkermansia muciniphila aufwiesen. Um den Zusammenhang zu testen, erhielten die mit Antibiotika behandelten Mäuse eine Supplementierung des Bakteriums mit dem Effekt, dass die Immunreaktion dadurch wiederhergestellt wurde.
Matsonet und Gopalakrishnan et al. (2018) konzentrierten sich auf die Untersuchung von Melanompatienten, die mit dem Immunregulator PD-1 behandelt wurden. Sie fanden eine größere Menge an "guten" Bakterien im Darm der Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Bei den Non-Respondern wurde auf der anderen Seite ein Ungleichgewicht in der Zusammensetzung der Darmflora festgestellt, die mit einer beeinträchtigten Immunzellenaktivität korrelierte. Eine weitere Studie von Viaud S. et al (2013) konnte ebenfalls anhand von Mausmodellen zeigen, dass das Medikament Cyclophosphamid die Zusammensetzung von Mikrobiota im Dünndarm verändert. Tumor-tragende Mäuse, die keimfrei oder die mit Antibiotika behandelt worden waren, zeigten sich gegen Cyclophosphamid resistent.
Obwohl diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass die Darmmikrobiota dazu beitragen, die Immunantwort gegen Krebs zu prägen, wurden die Studien bisher nur anhand von Mäusemodellen getestet. Aufgrund der unterschiedlichen Immunologie, ist es nicht möglich, die Schlussfolgerung von Maus zu Mensch zu extrapolieren. Weitere Studien und damit mehr Daten sind nötig, um die Bakterien mit Modulationsfähigkeit zu identifizieren und so die Forschung in Zukunft auf klinische Studien mit Patienten auszuweiten. Trotzdem könnte die Veränderung der Darmmikrobiota des Patienten durch fäkale Mikrobiom-Transplantationen und andere Methoden wie Anti-Krebs-Probiotika potenziell eine mögliche Strategie sein, um die Resistenzmechanismen gegen Checkpoint-Inhibitoren zu kontrollieren.
Referenzen:
1. 28. Deutsche Hautkrebskongress. Plenarsitzung 2. Microbiom and Checkpoint blockade – translational research and clinical consequences. Laurence Zitvogel Paris/Frankreich. Freitag, 14. September 2018. Stuttgart 2018.
2. Ming Y. et al. (2018). Gut microbiome modulates efficacy of immune checkpoint inhibitors. J Hematol Oncol.11:47. Published online 2018 Mar 27.
3. Zitvogel et al. (2018). The microbiome in cancer immunotherapy: Diagnostic tools and therapeutic strategies. Science 2018 Mar 23; Vol. 359(6382):1366-1370.
4. Viaud S. et al. (2013). The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013 Nov 22; Vol. 342(6161):971-6.
5. Routy B. et al. (2017). Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science 05 Jan 2018:Vol. 359, Issue 6371, pp. 91-97.