Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd), ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bestehend aus einem monoklonalen Antikörper gegen HER3, der an eine Topoisomerase I gebunden ist, zeigt Anti-Tumor-Aktivität über verschiedene EGFR-TKI-Resistenzmechanismen hinweg bei schwer vorbehandeltem, metastasiertem/lokal fortgeschrittenem, EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC).
EGFR-gerichtete TKIs sind die Standardtherapie für Patient:innen mit EGFR-mutiertem NSCLC. Allerdings führt die Entwicklung verschiedener Resistenzmechanismen häufig zur Progression. Eine platinbasierte Chemotherapie nach Versagen eines EGFR-TKI ist nur begrenzt wirksam. Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus einem vollständig humanen monoklonalen Antikörper gegen HER3 besteht, der über einen spaltbaren Linker auf Tetrapeptid-Basis an einen Topoisomerase-I-Inhibitor gebunden ist. HER3 wird in 83 % der NSCLC-Tumoren exprimiert 1.
Dr. Jänne Pasi (Dana Farber Cancer Institute, MA, USA) präsentierte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus einer laufenden Phase-1-Studie (NCT03260491) zu HER3-DXd bei Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-mutiertem NSCLC, bei denen eine vorherige EGFR-TKI-Therapie versagt hatte2. Insgesamt wurden 57 Patient:innen eingeschlossen, die im Median 4 vorangegangene Krebstherapien hatten; 100% hatten eine vorangegangene EGFR-TKI-Therapie, die mediane Behandlungsdauer betrug 5,5 Monate, und bei 18 Patient:innen (32%) war die Behandlung noch nicht abgeschlossen.
Die Teilnehmer:innen wurden mit HER3-DXd 5,6 mg/kg IV Q3W behandelt und im Median 10,2 Monate lang nachbeobachtet. Bei Daten-Cut-off lag die bestätigte objektive Ansprechrate bei 39% (n=22: 1 kompletter Responder, 21 partielle Responder, 19 mit stabiler Erkrankung), wobei 14/22 Reaktionen innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der HER3-DXd-Behandlung auftraten. Die Krankheitskontrollrate betrug 72%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,9 Monate, das mediane progressionsfreie Überleben 8,2 Monate. Die Anti-Tumor-Aktivität wurde bei verschiedenen Mechanismen der EGFR-TKI-Resistenz beobachtet, einschließlich solcher, die nicht direkt mit HER3 zusammenhängen (EGFR C797S, MET- oder HER2-Amplifikation und BRAF-Fusion).
Bei Patient:innen mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen und vorheriger platinbasierter Chemotherapie lag die objektive Ansprechrate bei 37%. HER3-DXd hatte ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine niedrige Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AEs). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad ≥3 waren Thrombozytopenie (30%), Neutropenie (19%) und Müdigkeit (14%). Eine arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung nach zentraler Beurteilung trat bei 4 Patient:innen (7%; 1 Grad ≥3 [2%]; kein Grad 5) auf; 6/57 Patient:innen (11%) hatten unerwünschte Ereignisse, die mit einem Behandlungsabbruch verbunden waren (keines davon war auf Thrombozytopenie zurückzuführen).
Basierend auf diesen Ergebnissen wurde die Phase-2-Studie HERTHENA-Lung01 mit HER3-DXd bei Patient:innen mit EGFR-mutiertem NSCLC nach Versagen von EGFR-TKI und platinbasierter Chemotherapie initiiert (NCT04619004).
Quellen:
1. Scharpenseel H, et al. Sci Rep 2019; 9: 7406.
2. Pasi AJ, et al. Efficacy and safety of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR inhibitor-resistant, EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2021 Virtual Meeting, abstract 9007.