Die Entwicklung wirksamer medikamentöser Therapien gegen Fettlebererkrankungen war ein bestimmendes Thema beim International Liver Congress (ILC), 10.-14. April in Wien. Dass Obeticholsäure (OCA) in der Therapie der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung NAFLD/NASH wirksam ist, konnte nun erstmals in einer Interimsanalyse der Phase-III-Studie REGENERATE gezeigt werden.1
Obeticholsäure (OCA) ist bereits für die Behandlung der primären biliären Cholangitis (PBC) zugelassen und wirkt als selektiver Agonist am nukleären Farnesoid-X-Rezeptor (FXR), was eine Reduktion der Gallensäurekonzentration in den Leberzellen bewirkt. In der laufenden REGENERATE-Studie wird OCA in einem Kollektiv von Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) und Leberfibrose untersucht. Angesichts der Präsentation der Daten beim International Liver Congress (ILC) wies Prof. Dr. Zobair Younossi vom Inova Fairfax Medical Campus in Falls Church, Virginia, auf einen in präklinischen Modellen demonstrierten direkten antifibrotischen Effekt von OCA sowie eine Verbesserung der Fibrose und anderer histologischer Parameter in der Phase II hin.2
In REGENERATE erhalten die Patienten in einem dreiarmigen Studiendesign OCA 25mg/d, OCA 10mg/d oder Placebo. Ein Erfolg ist, im Einklang mit den Kriterien der FDA, definiert als Erreichen eines der beiden Endpunkte: Verbesserung der Fibrose um mindestens einen Grad ohne Verschlechterung der NASH oder Abheilung der NASH ohne Verschlechterung der Fibrose. Insgesamt sollen 2400 Patienten eingeschlossen werden, bei denen eine Biopsie-bestätigte NASH mit Fibrose von Grad 2 oder 3 sowie ein NAFLD-Aktivitätsscore von mindestens 4 vorliegt.3 In der aktuellen Auswertung sind pro Arm rund 300 Patienten berücksichtigt – OCA 10mg/d (n=312), OCA 25mg/d (n=308), Placebo (n=311) –, von denen jeweils rund 250 die Studie abgeschlossen haben. Der Endpunkt einer Verbesserung der Fibrose um mindestens einen Grad ohne Verschlechterung der NASH wurde erreicht. Unter OCA 25mg erreichten 23,1% der Patienten das Studienziel (p=0,0002 vs. Placebo), unter OCA 10mg waren es 17,6% (p=0,04 vs. Placebo). In der Per-Protocol-Population war die Wirksamkeit mit 27,5% unter OCA 25mg noch ausgeprägter. Der zweite Endpunkt (NASH-Abheilung) wurde nicht erreicht. Allerdings wies Younossi auf eine Reihe verwandter sekundärer Endpunkte hin. So war OCA 25mg hinsichtlich der Abheilung einer „definitiven“ NASH im Vergleich zu Placebo überlegen. Auch die Ausdehnung des Leberzellvolumens („ballooning“), Steatose und lobuläre Inflammation wurden durch OCA 25mg günstig beeinflusst. Darüber hinaus kam es zu einer dosisabhängigen Normalisierung der Transaminasen.
Erwartungsgemäß war Pruritus die häufigste Nebenwirkung und trat bei 51% der Patienten unter OCA 25mg/d, bei 28% unter OCA 10mg/d sowie bei 19% der Patienten in der Placebogruppe auf. Diese 19% könnten, so Younossi, als Indiz dafür gewertet werden, dass eine NASH möglicherweise nicht so asymptomatisch verläuft, wie allgemein angenommen. Pruritus war der Grund für Studienabbrüche bei 9% der Patienten in der OCA-25mg-Gruppe und bei jeweils unter 1% in den übrigen beiden Armen. Unter OCA kam es initial zu einem Anstieg des LDL-Cholesterins, die Werte näherten sich jedoch im weiteren Verlauf wieder den Ausgangswerten an. Kardiovaskuläre Ereignisse waren in den drei Studienarmen gleich häufig.
Literatur:
1 Younossi Z et al.: Positive results from REGENERATE: a phase 3 international, randomized, placebo-controlled study evaluating obeticholic acid treatment for NASH. Presented at ILC 2019, GS-06
2 Neuschwander-Tetri BA et al.: Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385(9972): 956-65
3 Ratzui V et al.: REGENERATE: a phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter study of obeticholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2016; 64(2): S214-5