Die Therapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib verlängerte das progressionsfreie Überleben bei stark vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und fehlerhaften DNA-Reparaturmechanismen um etwa 4 Monate im Vergleich zu einer Hormontherapie mit Enzalutamid oder Abirateron. Dies ergab die Phase-3-Studie PROfound, die von Maha Hussain, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Northwestern University, Chicago (USA) beim ESMO-Kongress 2019 in Barcelona präsentiert wurde.
Trotz deutlicher Fortschritte in der systemischen Therapie verläuft das kastrationsresistente metastasierte Prostatakarzinom (mCRPC) häufig letal. Das mCRPC ist eine heterogene Erkrankung, bei bis zu 30% der Tumoren liegen Mutationen in den DNA-Schadensreparatur-Genen vor, einschließlich den Genen, die eine direkte oder indirekte Rolle bei der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) spielen. Diese Gene wie BRCA1, BRCA2 oder ATM können auf PARP-Hemmer empfindlich reagieren.
Daher wurden in der randomisierten offenen Phase-3-Studie PROfound Wirksamkeit und Verträglichkeit des PARP-Inhibitors Olaparib (300 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Abirateron oder Enzalutamid bei Männern mit mCRPC untersucht, das nach Behandlung mit Abirateron oder Enzalutamid fortgeschritten war. Zu Kohorte A gehörten 235 Männer mit Nachweis einer BRCA1-, BRCA2- oder ATM-Mutation (162 erhielten Olaparib, 83 ein Antiandrogen), zu Kohorte B 142 Männer mit Veränderungen in 12 anderen Genen (94 erhielten Olaparib, 48 ein Antiandrogen).
Primärer Endpunkt war das radiologisch nachgewiesene progressionsfreie Überleben (rPFS) in Kohorte A. Dieser wurde erreicht, das rPFS lag unter Olaparib bei den Patienten mit BRCA1-, BRCA2- oder ATM-Mutation bei 7,4 Monaten im Median, unter Antiandrogentherapie bei 3,55 Monaten (Hazard-Ratio 0,34, p < 0,0001). Der PARP-Inhibitor verzögerte also die Progression der Erkrankung um etwa 4 Monate. Die rPFS-Rate nach 6 Monaten lag mit dem PARP-Inhibitor bei 59,8% und nach 12 Monaten bei 28,1%, mit der Antiandrogen-Therapie bei 22,6% bzw. 9,4%. Bislang vorliegende Daten deuten darauf hin, dass auch das Gesamtüberleben verlängert wird.
Die Ansprechrate (ORR) war mit 33,3% in der Olaparib-Gruppe signifikant höher als mit 2,3% in der Antiandrogen-Gruppe (p < 0,0001) und die Zeit bis zur Schmerzprogression war mit Olaparib ebenfalls signifikant länger.
Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder höher waren unter Olaparib mit 50,8% häufiger als unter Antiandrogenen mit 37,7%. Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen war bei 22,3% und eine Therapieabbruch bei 16,4% der Olaparib-Patienten erforderlich. Häufige Nebenwirkungen von Olaparib waren Anämie, Übelkeit, Fatigue und Asthenie.
"Ein solch signifikanter Effekt auf die Krankheitsprogression und andere klinisch relevante Wirkungen wie auf die Schmerzprogression und das Ansprechen sind bemerkenswert bei derart stark vorbehandelten Patienten mit einem Prostatakarzinom", sagte Hussain in einer Pressekonferenz der ESMO. Und weiter: "Mit der PROfound liegt die erste positive Biomarker-kontrollierte Phase-3-Studie vor, in der eine gezielt wirkende Therapie bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom untersucht wurde."
Elena Efstathiou, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, Diskutantin der Studie im Präsidentensymposium beim ESMO-Kongress, bezeichnete PROfound als "Landmark"-Studie. Die Verzögerung der Progression durch Olaparib sei deutlich stärker als die 35 bis 40%igen Verbesserungen, die bislang in diesem fortgeschrittenen Krankheitsstadium erreicht worden sind. Sie betonte auch, dass man die "signifikanten Nebenwirkungen nicht ignorieren darf, wie Anämie und Übelkeit, die mit Olaparib häufiger waren, weil sie den Patienten bei der Einnahme des Arzneimittels beeinträchtigen können." Die Patienten müssten auf jeden Fall sorgfältig überwacht werden. Die Daten belegten, dass auch das Prostatakarzinom, wie das Mammakarzinom und das Lungenkarzinom, keine einheitliche Erkrankung sei. Man müsse die verschiedenen Patientengruppen identifizieren und sie dann gezielt behandeln.
Quelle:
Hussain M, et al. PROfound: Phase III study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations. ESMO 2019 Annual Meeting, 27. September bis 1. Oktober 2019, Barcelona, LBA12_PR.