In den vorherigen Beiträgen haben wir die Kombinationstherapie Dolutegravir/Rilpivirine (Juluca®) sowie den Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab bei HIV kennengelernt. Heute setzen wir uns mit der Rolle von Single-Tablet-Regimen in der HIV-Therapie auseinander. Das Ziel dieser Therapie ist eine bessere Compliance, eine Lebensqualitätssteigerung der Patienten sowie eine geringere Nebenwirkungsrate. Können diese Therapieziele im klinischen Alltag erreicht werden?
Das Single-Tablet-Regime ist in Tablettenform (Dosierung des jeweiligen Wirkstoffes: 150 mg, Elvitegravir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabine, 10 mg, Tenofoviralafenamide) erhältlich. TAFNES steht als Akronym für die einzelnen Wirkstoffe, der Handelsname ist GENVOYA®. Die Vierfach-Kombination antiretroviraler Medikamente besteht aus dem Integrase-Inhibitor Elvitegravir, dem CYP3A-Inhibitor Cobicistat und den NRTIs Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (TAF). Cobicistat dient als Booster für Elvitegravir.1,2
Anwendung findet TAFNES bei Erwachsenen und Kindern (≥ 25 kg Körpergewicht) die bisher keine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten haben bzw. als Ersatz eines bisher erfolgten ART-Regimes. Unter der bisherigen Therapie darf es jedoch nicht zu einem Therapieversagen oder einer Therapieresistenz gekommen sein. Auch sollte die Viruslast unter 50 Kopien/ml sein und ein insgesamt stabiler Verlauf über einen Zeitraum von ≥ 6 Monaten vorliegen. Bei funktionellen Einschränkungen der Leber (Child Pugh A oder B) oder der Niere (Kreatinin-Clearance < 30mL/min) ist eine Dosisanpassung empfehlenswert.1,2
Im November 2015 wurde die antiretrovirale Vierfach-Kombination Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofoviralafenamide von der amerikanischen Behörde für Lebensmittel und Arzneimittel (FDA) zur Therapie von Patienten mit HIV-1 zugelassen.1
Die beiden Pivotal-Studien waren randomisierte, Doppelblindstudien in therapienaiven HIV-positiven Patienten. Insgesamt nahmen 1.733 Patienten an den Studien teil. Der primäre Endpunkt war, eine Viruslast von unter 50 HIV-RNA-Kopien/ml in der 48. Therapiewoche zu erreichen. 92% der Patienten, die die Vierfach-Kombination Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofoviralafenamide erhalten hatten, erreichten den primären Studienendpunkt. Die häufigste Nebenwirkung war mit 10% die Übelkeit.1,2
In der Kontrollgruppe erreichten 90% das Therapieziel. Die Kontrollgruppe erhielt die Wirkstoffe STRIBILD (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovir-disoproxilfumarat). Es folgten Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei jugendlichen Patienten. 1,2
In einer deutschen, prospektiven nicht-interventionellen Beobachtungsstudie mit dem Namen TAFNES wurde die Effektivität der Therapie mit der Vierfach-Kombination des Single-Tablet-Regimes geprüft. Die HIV-positiven Patienten erhielten die Therapie initial oder wechselten von ihrem bisherigen ART-Regime zu TAFNES. Insgesamt erhielten 115 Patienten TAFNES initial. In dieser Therapiegruppe zeigten nach 12 Monaten fast 90% eine Viruslast unter 50 HIV-RNA-Kopien/ml.3
Ähnliche Ergebnisse konnten in der Therapiegruppe, die auf TAFNES gewechselt hatte erreicht werden. 95% der Patienten besaßen nach 12 Monaten eine Viruslast von unter 50 HIV-RNA-Kopien/ml. Unter 5% der Studienpatienten brachen die Therapie mit TAFNES ab. Dies könnte mit der besseren Verträglichkeit durch den Ersatz von TDF durch TAF zusammenhängen.3
TAF ist ein Akronym für Tenofoviralafenamid und ist ein Prodrug von Tenofovir. TAF besitzt eine hohe antivirale Wirksamkeit. Gleichzeitig ist hierfür im Vergleich zur Originalzusammensetzung des Tenofovir-Prodrugs (Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) eine Dosis von nur einem Zehntel notwendig. Im Vergleich zu TDF können mit TAF niedrigere Wirkstoff-Konzentrationen in der Blutbahn und höhere intrazelluläre Wirkstoffkonzentrationen erreicht werden. Dies geht mit einer geringeren renalen Toxizität einher. Auch die Knochendichte leidet im Vergleich zu den bisherigen Therapieregimen mit Tenofovir unter TAF deutlich weniger.1,2
In der medizinischen Forschung ist es natürlich wichtig, auch das Geschlecht der Studienpatienten zu berücksichtigen, da sich u.a. Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Dosierungen unterscheiden könnten. Eine aktuelle Studie aus diesem Monat Juni setzt sich daher mit der Effektivität und Sicherheit der Vierfach-Kombination TAFNES beim weiblichen Geschlecht auseinander. Bisher hatten die Patientinnen eine Therapie mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder eine Therapie mit ATV + RTV (Ritonavir-boosted Atazanavir) plus FTC (Emtricitabin)/TDF erhalten. Insgesamt wechselten 159 Patientinnen auf die Vierfach-Kombination TAFNES. 53 Patientinnen setzten ihre bisherige Therapie mit ATV + RTV plus FTC/TDF fort.4
In der 48. Therapiewoche konnte bei 94% der Patientinnen der TAFNES-Gruppe und bei 87% der ATV + RTV plus FTC/TDF-Therapiegruppe die virale Suppression (eine Viruslast von unter 50 HIV-RNA-Kopien/ml) beibehalten werden. Im Vergleich zum bisherigen antiretroviralen Therapie-Regime zeigte sich Non-Inferiorität der Vierfach-Kombination TAFNES. Vom Nebenwirkungsprofil unterschieden sich die Therapiegruppen kaum.4
Die häufigste Nebenwirkung des Single-Tablet-Regimes ist Übelkeit. Die Kombination von TAFNES mit anderen Medikamenten kann zu einem Wirkverlust der antiretroviralen Therapie führen. TAFNES sollte nicht mit weiteren antiretroviralen Medikamenten kombiniert werden. Eine Therapie mit TAFNES kann die Konzentration von Medikamenten, die über CYP3A oder CYP2D6 metabolisiert werden verändern. Die Kombination von Medikamenten, die das Enzym CYP3A induzieren können, kann mit einer veränderten Konzentration von in TAFNES enthaltenen Wirkstoffen einhergehen. Es kann sich eine Resistenz auf die in dem Single-Tablet-Regime enthaltenen Wirkstoffe entwickeln. Durch die Therapie mit TAFNES kann es zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen. Bei Patienten, die eine Laktatazidose oder eine schwere Hepatomegalie mit Steatose entwickeln sollte die Therapiemit TAFNES beendet werden.1,2
Der humane Organismus kann auch mit einem Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) reagieren. Das Immunrekonstitutionssyndrom lernen wir im nächsten Beitrag genauer kennen.1,2
Referenzen:
1. https://www.accp1.org/ACCP1/5Publications___News/FDA_Approves_Genoya.aspx
2. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM599281.pdf
3. Rieke A. et al. ART Persistence and Health Resource Utilization (HRU) in adult HIV-1 infected patients receiving elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (E/C/F/TAF) – 12-month results of the German TAFNES cohort study. http://www.kit2018.de/assets/web_kit2018_bookofabstracts_bypresentation_authors_2018-05-30.pdf
4. Hodder S. et al. (2018). Brief Report: Efficacy and Safety of Switching to Coformulated Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine, and Tenofovir Alafenamide (E/C/F/TAF) in Virologically Suppressed Women. J Acquir Immune Defic Syndr. 2018 Jun 1;78(2):209-213.