- van Gelder IC et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024.
- Storey R et al. Choice of P2Y12 inhibitor and clinical outcomes in the AUGUSTUS study: support for an individualised approach. Eur Heart J 2020; 41(Supplement_2).
- Lopes RD et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2019; 380(16):1509–24.
- Fachinformationen ELIQUIS® 5 mg / 2,5 mg, aktueller Stand
Apixaban bei Erwachsenen mit VHF<sup>♦</sup> und ACS und/oder PCI – spielt die Wahl des P2Y<sub>12</sub>-Hemmers eine Rolle?
Bei der Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (VHF<sup>♦</sup>) und kürzlichem akuten Koronarsyndrom (ACS) und/oder perkutaner Koronarintervention (PCI) werden orale Antikoagulanzien wie Apixaban (ELIQUIS<sup>®</sup>) mit einem P2Y<sub>12</sub>-Hemmer und Acetylsalicylsäure (ASS) kombiniert.<sup>1</sup><sup>, Δ</sup> Eine Subanalyse<sup>2</sup> der AUGUSTUS-Studie<sup>3</sup> analysierte, ob der gewählte P2Y<sub>12</sub>-Hemmer die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Apixaban<sup>Δ</sup> bei dieser Indikation beeinflusst.
Ob bei einer Tripel- oder dualen Therapie: Ein P2Y12-Hemmer sollte bei der antithrombotischen Therapie von erwachsenen Patient:innen mit VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎ und ACS und/oder PCI dabei sein.1 Die aktuelle Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) für Diagnose und Management des Vorhofflimmerns (VHF) empfiehlt, Clopidogrel bevorzugt als P2Y12-Hemmer einzusetzen.1 Die Einnahme der P2Y12-Hemmer Ticagrelor oder Prasugrel ist im Vergleich zu Clopidogrel mit einem gesteigerten Blutungsrisiko assoziiert und sollte daher im Einsatz bei Patient:innen mit VHF und ACS vermieden werden.1
Dass auch das in der antithrombotischen Therapie verwendete orale Antikoagulans (OAC) für das Blutungsrisiko eine Rolle spielt, zeigte unter anderem die AUGUSTUS-Studie: Hier traten bei erwachsenen VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎-Patient:innen mit ACS und/oder PCI unter ApixabanΔ als OAC signifikant weniger schwere Blutungen auf als bei einer Vitamin-K-Antagonist (VKA)-basierten Behandlung.3 Doch hängt dieses Ergebnis von der Wahl des P2Y12-Hemmers ab? Eine Subanalyse untersucht diese Frage.2
AUGUSTUS: über 4.600 erwachsene Hochrisiko-Patient:innen eingeschlossen
AUGUSTUS ist die bislang größte Studie zur antithrombotischen Therapie in der klinischen Hochrisikosituation VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎ und ACS und/oder PCI sowie die bislang einzige mit einem direkten Vergleich eines nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulans (NOAC) versus VKA – jeweils in der Standarddosierung# zur Schlaganfallprophylaxe bei erwachsenen VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎-Patient:innen.3
Insgesamt wurden in die offene, prospektive, randomisierte Studie 4.614 erwachsene Patient:innen eingeschlossen, welche für 6 Monate einen P2Y12-Hemmer erhielten. Im Weiteren wurde offen auf ApixabanΔ (5 mg 2 x täglich#,4) oder VKA (Ziel-INR‡ 2-3) randomisiert. Beide Behandlungsgruppen erhielten zusätzlich doppelblind ASS (Tripeltherapie) oder Placebo (duale Therapie).3
Als P2Y12-Hemmer wurde in der AUGUSTUS-Studie am häufigsten Clopidogrel (n = 4.165) eingesetzt, gefolgt von Ticagrelor (n = 280) sowie Prasugrel (n = 51); 118 Patient:innen blieben ohne P2Y12-Hemmer.3 Bei mehr als der Hälfte der Patient:innen, die Ticagrelor bzw. Prasugrel erhielten, lag ein ACS mit PCI vor – im Vergleich zu jedem Dritten bei den mit Clopidogrel behandelten Patient:innen.2
In der AUGUSTUS-Subanalyse wurden die Effekte für die beiden P2Y12-Inhibitoren Clopidogrel und Ticagrelor stratifiziert betrachtet und mithilfe der Cox-Regression (proportionales Hazard-Modell) bestimmt. Die Patient:innengruppe mit Prasugrel wurde aufgrund der geringen Anzahl nicht in die Analyse aufgenommen.2
Schwere oder CRNM-Blutungen†: konsistente Ergebnisse unabhängig vom P2Y12-Hemmer
Für den Vergleich ApixabanΔ versus VKA als Teil einer dualen oder einer Tripeltherapie zeigte die Hauptanalyse folgende Ergebnisse3:
- Im Apixaban-Arm traten nach sechs Monaten schwere oder klinisch relevante, nicht schwere (CRNM-) Blutungen† gegenüber VKA um relativ 31 % signifikant seltener auf (primärer Sicherheitsendpunkt; Hazard Ratio [HR]: 0,69; 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,58‒0,81; p < 0,001 für Überlegenheit).
- Tod/Hospitalisierung (sekundärer Endpunkt) waren unter Apixaban versus VKA um relativ 17 % signifikant reduziert (HR: 0,83; 95 %-KI: 0,74‒0,93; p = 0,002).
- Tod/ischämische Ereignisse§ waren bei beiden OACs vergleichbar (HR: 0,93; 95 %-KI: 0,75‒1,16).
Die Ergebnisse der Hauptstudie3 waren laut Subanalyse2 unabhängig von der Wahl des P2Y12-Hemmers (Abb. 1): In allen drei Endpunkten waren die Effekte von Apixaban versus VKA konsistent zur Hauptanalyse mit p-Werten für Interaktion von 0,51 für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere oder CRNM-Blutungen†) und 0,60 bzw. 0,30 für die sekundären Wirksamkeitsendpunkte (Tod/Hospitalisierung bzw. Tod/ischämische Ereignisse§).2
Abb.1: Ergebnisse der AUGUSTUS-Subanalyse für Apixaban versus VKA stratifiziert nach verwendetem P2Y12-Inhibitior bei der Randomisierung.2
Was schlussfolgern die Autoren?
Für die Autoren der Subanalyse ist eine antithrombotische Therapie mit ApixabanΔ als OAC-Komponente bei erwachsenen Patient:innen mit VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎ und ACS und/oder PCI bezüglich schwerer oder CRNM-Blutungen† gegenüber VKA überlegen – unabhängig von dem verwendeten P2Y12-Hemmer. Die Daten unterstützen daher die aktuelle ESC-Empfehlung für die bevorzugte Anwendung von NOACs gegenüber VKA bei geeigneten Patient:innen in dieser Indikation.2
VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎ = nicht-valvuläres Vorhofflimmern
Δ ELIQUIS® sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Acetylsalicylsäure (ASS) oder P2Y12-Inhibitoren wie Clopidogrel mit Vorsicht angewendet werden, da diese Arzneimittel üblicherweise das Blutungsrisiko erhöhen.
# Standarddosierung von Apixaban zur Schlaganfallprophylaxe bei erwachsenen VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎-Patient:innen ist 5 mg 2 x tgl.; Dosisreduktion auf 2,5 mg 2 x tgl. bei Patient:innen mit ≥ 2 der folgenden Kriterien: Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg oder Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 μmol/l)
‡ INR = International Normalized Ratio
† Blutungsdefinitionen gemäß ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Schwere Blutungen: Blutung mit Todesfolge, Blutung in kritischer Region oder Organ, Blutung mit Hämoglobinabfall von mind. ≥ 2 g/dl, Notwendigkeit einer Transfusion von ≥ 2 Einheiten Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat; CRNM-Blutung: Blutung führt zu Hospitalisierung, Notwendigkeit für medizinische/chirurgische Begutachtung oder Intervention, Notwendigkeit für eine durch den behandelnden Arzt veranlasste Änderung der antithrombotischen Strategie.
§ Schlaganfall, Myokardinfarkt, eindeutige oder wahrscheinliche Stentthrombose, dringliche Revaskularisierung