Apixaban bei VHF&diams; und ACS und/oder PCI – spielt die Wahl des P2Y12-Hemmers eine Rolle?

Bei der Behandlung von Patient:innen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (VHF&diams;) und kürzlichem akuten Koronarsyndrom (ACS) und/oder perkutaner Koronarintervention (PCI) werden orale Antikoagulanzien wie Apixaban (ELIQUIS®) mit einem P2Y12-Hemmer und Acetylsalicylsäure (ASS) kombiniert.1,Δ Eine Subanalyse2 der AUGUSTUS-Studie analysierte, ob der gewählte P2Y12-Hemmer die Wirksamkeit und Verträglichkeit von ApixabanΔ bei dieser Indikation beeinflusst.

Ob bei einer Tripel- oder dualen Therapie: Ein P2Y₁₂-Hemmer sollte bei der antithrombotischen Therapie von Patient:innen mit VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎} und ACS und/oder PCI dabei sein.¹ Die aktuelle Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) für Diagnose und Management des Vorhofflimmerns (VHF) empfiehlt, Clopidogrel bevorzugt als P2Y₁₂-Hemmer einzusetzen.¹ Die Einnahme der P2Y₁₂-Hemmer Ticagrelor oder Prasugrel ist im Vergleich zu Clopidogrel mit einem gesteigerten Blutungsrisiko assoziiert und sollte daher im Einsatz bei Patient:innen mit VHF und ACS vermieden werden.¹

Dass auch das in der antithrombotischen Therapie verwendete orale Antikoagulans (OAC) für das Blutungsrisiko eine Rolle spielt, zeigte unter anderem die AUGUSTUS-Studie: Hier traten bei VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎}-Patient:innen mit ACS und/oder PCI unter Apixaban^Δ als OAC signifikant weniger schwere Blutungen auf als bei einer Vitamin-K-Antagonist (VKA)-basierten Behandlung.³ Doch hängt dieses Ergebnis von der Wahl des P2Y₁₂-Hemmers ab? Eine Subanalyse untersucht diese Frage.²

AUGUSTUS: über 4.600 Hochrisiko-Patient:innen eingeschlossen

AUGUSTUS ist die bislang größte Studie zur antithrombotischen Therapie in der klinischen Hochrisikosituation VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎} und ACS und/oder PCI sowie die bislang einzige mit einem direkten Vergleich eines nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulans (NOAC) versus VKA – jeweils in der Standarddosierung^# zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎}.³

Insgesamt wurden in die offene, prospektive, randomisierte Studie 4.614 Patient:innen eingeschlossen, welche für 6 Monate einen P2Y₁₂-Hemmer erhielten. Im Weiteren wurde offen auf Apixaban^Δ (5 mg 2 x täglich^#,4) oder VKA (Ziel-INR^‡ 2-3) randomisiert. Beide Behandlungsgruppen erhielten zusätzlich doppelblind ASS (Tripeltherapie) oder Placebo (duale Therapie).³

Mehr zum Design und den Ergebnissen der AUGUSTUS-Studie in dieser Infografik:

Als P2Y₁₂-Hemmer wurde in der AUGUSTUS-Studie am häufigsten Clopidogrel (n = 4.165) eingesetzt, gefolgt von Ticagrelor (n = 280) sowie Prasugrel (n = 51); 118 Patient:innen blieben ohne P2Y₁₂-Hemmer.³ Bei mehr als der Hälfte der Patient:innen, die Ticagrelor bzw. Prasugrel erhielten, lag ein ACS mit PCI vor – im Vergleich zu jedem Dritten bei den mit Clopidogrel behandelten Patient:innen.²

In der AUGUSTUS-Subanalyse wurden die Effekte für die beiden P2Y₁₂-Inhibitoren Clopidogrel und Ticagrelor stratifiziert betrachtet und mithilfe der Cox-Regression (proportionales Hazard-Modell) bestimmt. Die Patient:innengruppe mit Prasugrel wurde aufgrund der geringen Anzahl nicht in die Analyse aufgenommen.²

Schwere oder CRNM-Blutungen^†: konsistente Ergebnisse unabhängig vom P2Y₁₂-Hemmer

Für den Vergleich Apixaban^Δ versus VKA als Teil einer dualen oder einer Tripeltherapie zeigte die Hauptanalyse folgende Ergebnisse³:

Im Apixaban-Arm traten nach sechs Monaten schwere oder klinisch relevante, nicht schwere (CRNM-) Blutungen^† gegenüber VKA um relativ 31 % signifikant seltener auf (primärer Sicherheitsendpunkt; Hazard Ratio [HR]: 0,69; 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,58‒0,81; p < 0,001 für Überlegenheit).
Tod/Hospitalisierung (sekundärer Endpunkt) waren unter Apixaban versus VKA um relativ 17 % signifikant reduziert (HR: 0,83; 95 %-KI: 0,74‒0,93; p = 0,002).
Tod/ischämische Ereignisse^§ waren bei beiden OACs vergleichbar (HR: 0,93; 95 %-KI: 0,75‒1,16).

Die Ergebnisse der Hauptstudie³ waren laut Subanalyse² unabhängig von der Wahl des P2Y₁₂-Hemmers (Abb. 1): In allen drei Endpunkten waren die Effekte von Apixaban versus VKA konsistent zur Hauptanalyse mit p-Werten für Interaktion von 0,51 für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere oder CRNM-Blutungen^†) und 0,60 bzw. 0,30 für die sekundären Wirksamkeitsendpunkte (Tod/Hospitalisierung bzw. Tod/ischämische Ereignisse^§).²

Ergebnisse der AUGUSTUS-Subanalyse (Abb.1)

Abb.1: Ergebnisse der AUGUSTUS-Subanalyse für Apixaban versus VKA stratifiziert nach verwendetem P2Y₁₂-Inhibitior bei der Randomisierung.²

Was schlussfolgern die Autoren?

Für die Autoren der Subanalyse ist eine antithrombotische Therapie mit Apixaban^Δ als OAC-Komponente bei Patient:innen mit VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎} und ACS und/oder PCI bezüglich schwerer oder CRNM-Blutungen^† gegenüber VKA überlegen – unabhängig von dem verwendeten P2Y₁₂-Hemmer. Die Daten unterstützen daher die aktuelle ESC-Empfehlung für die bevorzugte Anwendung von NOACs gegenüber VKA bei geeigneten Patient:innen in dieser Indikation.²

VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎} = nicht-valvuläres Vorhofflimmern
^Δ ELIQUIS^® sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Acetylsalicylsäure (ASS) oder P2Y₁₂-Inhibitoren wie Clopidogrel mit Vorsicht angewendet werden, da diese Arzneimittel üblicherweise das Blutungsrisiko erhöhen.
^# Standarddosierung von Apixaban zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎}-Patient:innen ist 5 mg 2 x tgl.; Dosisreduktion auf 2,5 mg 2 x tgl. bei Patient:innen mit ≥ 2 der folgenden Kriterien: Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg oder Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 μmol/l)
^‡ INR = International Normalized Ratio
^† Blutungsdefinitionen gemäß ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Schwere Blutungen: Blutung mit Todesfolge, Blutung in kritischer Region oder Organ, Blutung mit Hämoglobinabfall von mind. ≥ 2 g/dl, Notwendigkeit einer Transfusion von ≥ 2 Einheiten Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat; CRNM-Blutung: Blutung führt zu Hospitalisierung, Notwendigkeit für medizinische/chirurgische Begutachtung oder Intervention, Notwendigkeit für eine durch den behandelnden Arzt veranlasste Änderung der antithrombotischen Strategie.
^§ Schlaganfall, Myokardinfarkt, eindeutige oder wahrscheinliche Stentthrombose, dringliche Revaskularisierung

Referenzen

Hindricks G und Potpara T et al. Eur Heart J. 2021; 42(5):373–498. doi:10.1093/eurheartj/ehaa612
Storey, Robert F. et al. Vortrag auf dem ESC 2020, 29. August bis 1. September
Lopes RD et al. N Engl J Med. 2019; 380(16):1509–1524. doi:10.1056/NEJMoa1817083
Fachinformationen Eliquis^® 5 mg / 2,5 mg, aktueller Stand.

Apixaban bei VHF<sup>&diams;</sup> und ACS und/oder PCI – spielt die Wahl des P2Y<sub>12</sub>-Hemmers eine Rolle?

AUGUSTUS: über 4.600 Hochrisiko-Patient:innen eingeschlossen

Schwere oder CRNM-Blutungen†: konsistente Ergebnisse unabhängig vom P2Y12-Hemmer

Was schlussfolgern die Autoren?

Schwere oder CRNM-Blutungen^†: konsistente Ergebnisse unabhängig vom P2Y₁₂-Hemmer