Apixaban bei VHF<sup>♦</sup>: wirksamer und verträglicher als VKA unabhängig von spezifischen Blutungsrisiken
Die ARISTOTLE-Studie<sup>1</sup> zeigte, dass Apixaban (ELIQUIS<sup>®</sup>) bei Patient:innen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (VHF<sup>♦</sup>) ein gegenüber Warfarin reduziertes Risiko für schwere Blutungen aufwies. Subanalysen werfen nun einen genaueren Blick auf bestimmte Risiken und besondere Lokalisationen von Blutungen.<sup>2,3</sup>
Die ARISTOTLE-Studie1 zeigte, dass Apixaban (ELIQUIS®) bei Patient:innen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎) ein gegenüber Warfarin reduziertes Risiko für schwere Blutungen aufwies. Subanalysen werfen nun einen genaueren Blick auf bestimmte Risiken und besondere Lokalisationen von Blutungen.2,3
Ziel einer gerinnungshemmenden Therapie bei Patient:innen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎) ist eine optimale Schlaganfallprophylaxe – d.h. das Risiko für Schlaganfälle/systemische Embolien (SE) zu reduzieren und ein mögliches Risiko für schwere Blutungen gering zu halten.4 In der randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie ARISTOTLE1 zeigte Apixaban bei VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎-Patient:innen mit mind. einem Risikofaktor‡ für einen Schlaganfall eine überlegene Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu dem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Warfarin mit:
- signifikant um relativ 21 % weniger Schlaganfällen oder systemischen Embolien (primärer Wirksamkeitsendpunkt).
- einem um relativ 31 % signifikant reduzierten Risiko für schwere Blutungen§ (primärer Sicherheitsendpunkt).
- eine um relativ 58 % reduzierte Rate für intrakranielle Blutungen (ICB), einer der schwerwiegendsten Komplikationen unter einer oralen Antikoagulation.
Zweifache Überlegenheit von Apixaban
Subanalysen der ARISTOTLE-Studie betrachteten die Ergebnisse noch einmal genauer hinsichtlich definierter Blutungsrisiken2 bzw. mit Blick auf die gefürchteten intrakraniellen Blutungen3 und konnten zeigen:
Blutungen in der Anamnese sind ohne Einfluss auf das Risiko für schwere Blutungen§ unter Apixaban vs. Warfarin2
Eine 2016 veröffentlichte Subgruppenanalyse von De Caterina et al.2 mit ca. 18.140 Studienteilnehmer:innen (On-treatment-Population**) identifizierte 3.033 Patient:innen (16,7 %) mit einem klinisch relevanten oder spontanen Blutungsereignis in der Anamnese††. Diese stellen bei einer Antikoagulation eine besondere Risikogruppe dar: So zeigte eine Betrachtung der gesamten Studienpopulation (ohne Unterscheidung zwischen den Studienarmen), dass Patient:innen mit Blutungsvorgeschichte ein grundsätzlich deutlich höheres Risiko für eine schwere Blutung§ aufwiesen als jene ohne Blutungsvorgeschichte. Das Risiko für einen Schlaganfall (auch für einen hämorrhagischen Schlaganfall) oder systemische Embolien sowie das Risiko für eine ICB wurden hingegen nicht durch die Blutungsvorgeschichte beeinflusst.2
Die eigentliche Fragestellung der Subgruppenanalyse lautete jedoch: Welchen Einfluss hat die Blutungsvorgeschichte auf die in der ARISTOTLE-Studie beobachteten Effekte bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban verglichen mit Warfarin?
Die Subgruppenanalyse zeigte: der in der Hauptanalyse beobachtete Vorteil von Apixaban gegenüber Warfarin war unabhängig davon, ob Patient:innen eine Blutungsereignis in der Vorgeschichte hatten oder nicht. Dies galt sowohl für den Endpunkt Schlaganfälle oder systemischen Embolien als auch für schwere Blutungen§,hämorrhagische Schlaganfälle bzw. Tod jeglicher Ursache (Abb. 1A-D).2
Abbildung 1: Subgruppenanalyse der ARISTOTLE-Studie mit getrennter Betrachtung Patient:innen mit bzw. ohne Blutungsereignis in der Vorgeschichte. Kaplan-Meier-Kurven kumulierter Ereignisse über die Zeit zu verschiedenen Endpunkten (A‑D); modifiziert nach De Caterina et al. 20162.
Risikofaktoren für das Auftreten von ICB waren ASS-Gabe, Alter und Schlaganfall/TIA in der Vorgeschichte3
Gemäß einer im Jahr 2017 von Lopes et al. veröffentlichten Subanalyse3 der ARISTOTLE-Studie1 hatten von den 18.140 VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎-Patient:innen in der On-treatment Population** insgesamt 174 eine ICB nach Beginn der Antikoagulation (Apixaban oder Warfarin). Die meisten ICB traten spontan auf (71,1 % vs. 28,3 % traumatische ICB). Die Analyse ergab, dass die Einnahme von ASS bei Baseline ‒ wie auch ein höheres Alter oder Schlaganfälle/transitorische Attacken (TIA) in der Vorgeschichte – einen unabhängigen Risikofaktor für eine ICB darstellten.‡‡
ICB ‒ unabhängig von Art und Lokalisation ‒ unter Apixaban mindestens numerisch seltener als unter Warfarin3
In der Subanalyse von Lopes et al.3 war das Risiko für eine ICB unter Apixaban signifikant geringer als unter Warfarin (HR: 0,42; p < 0,0001), und zwar unabhängig davon, ob es sich um spontane oder traumatische ICB handelte (HR: 0,52; p = 0,0006 für spontane ICB; HR: 0,26; p = 0,0002 für traumatische).3
Die separate Betrachtung von intrazerebralen und subduralen Blutungen zeigte ebenfalls reduzierte Ereignisraten unter Apixaban im Vergleich zu Warfarin (HR: 0,449; 95 %-KI: 0,297‒0,678; p < 0,0001 bzw. HR: 0,326; 95 %-KI: 0,165‒0,644; p = 0,0013; Abb. 2). Subarachnoidale Blutungen traten unter Apixaban numerisch seltener auf als unter Warfarin. Hinsichtlich der Gesamtmortalität 30 Tage nach dem Auftreten einer ICB waren Apixaban (45,4 %) und Warfarin (42,6 %) vergleichbar.3
Abbildung 2: Subanalyse der ARISTOTLE-Studie: Rate intrakranieller Blutungen (ICB) unter Apixaban vs. Warfarin, gezeigt in Abhängigkeit von der Lokalisation und der Art der Blutung; modifiz. nach Lopes et al. 20173.
Daten der Subgruppenanalyse weisen zudem darauf hin, dass unter Apixaban vs. Warfarin die relative Risikoreduktion für die Rate an ICBs bei älteren Patient:innen (HR: 0,37; Alter 75 Jahre) größer ist als bei jüngeren (HR: 0,78; Alter 55 Jahre; p = 0,04). Ältere Patient:innen mit höherem Risiko für eine ICB konnten somit tendenziell besonders von Apixaban profitieren.3
Auch das Auftreten von Gastrointestinalen (GI)-Blutungen bei der Schlaganfallprophylaxe mit Apixaban wurde im Rahmen der ARISTOTLE-Studie untersucht:1 Das Risiko für schwere GI-Blutungen war unter Apixaban vergleichbar mit dem bei Warfarin-Patient:innen.1 Mehr dazu und weitere wichtige Informationen, z.B. zum Vorgehen, wenn GI-Blutungen aufgetreten sind, finden Sie im Artikel „Schlaganfallprophylaxe bei VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎: GI-Blutungen im Fokus“.
Fazit
Blutungen in der Anamnese erhöhten in der ARISTOTLE-Studienpopulation das Risiko für schwere Blutungen§, aber nicht das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall oder eine ICB.2 Als Risikofaktor für eine ICB sind die gleichzeitige Einnahme von ASS und dem Antikoagulans††, das Alter und ein Schlaganfall/TIA in der Anamnese zu nennen.3
Für den Vergleich der Behandlung mit Apixaban versus Warfarin zeigten die ARISTOTLE-Studie und die beiden Subanalysen: Der Nutzen der Apixaban-Behandlung im Vergleich zu Warfarin war hinsichtlich relevanter Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte konsistent - und zwar unabhängig von dem Auftreten von Blutungen in der Vorgeschichte und auch für die wichtigen Blutungsarten intrakranielle Blutungen bzw. schwere GI-Blutungen.1–3
Weiterführende Links:
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‡ wie Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahre, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II)
§ In der ARISTOTLE-Studie wurden schwere Blutungen entsprechend den Kriterien der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) definiert
** alle VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎-Patient:innen eingeschlossen, die mindesten eine Dosis des jeweiligen Medikaments erhalten hatten.2, 3.
†† Patient:innen mit einem erhöhten Blutungsrisiko, das vermutlich eine Kontraindikation für eine orale Antikoagulation darstellt (z.B. Magengeschwür innerhalb der letzten 6 Monate, vorherige intrakranielle Blutung), waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.1
‡‡ Gemäß Fachinformation sollte Apixaban bei gleichzeitiger Gabe von SSRI/SNRI, NSARs, ASS und/oder P2Y12-Inhibitoren mit Vorsicht eingesetzt werden, da diese Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen.
- Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(11):981–92.
- Caterina R de et al. History of bleeding and outcomes with apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation in the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation trial. Am Heart J 2016; 175:175–83.
- Lopes RD et al. Intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation receiving anticoagulation therapy. Blood 2017; 129(22):2980–7.
- Hindricks G und Potpara T et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2021; 42(5):373–498.