Neues aus der Praxis: Apixaban und Edoxaban im Versorgungsalltag bei älteren VHF<sup>&diams;</sup>-Patient:innen ≥ 80 Jahre – gleiche Verträglichkeit?

Eine retrospektive Datenbankanalyse aus dem Versorgungsalltag erlaubt eine vergleichende Einschätzung der Effektivität und Verträglichkeit von Apixaban und Edoxaban bei älteren VHF<sup>&diams;</sup>-Patient:innen ≥ 80 Jahre. Gibt es Unterschiede?

Die Bevölkerung in Deutschland wird immer älter: Die Zahl der Menschen im Alter ab 65 Jahren stieg bereits zwischen 1990 und 2018 um 50 % und wird in den nächsten 20 Jahren auf mindestens 22,7 Millionen anwachsen.1 Für die Medizin hat der demografische Wandel besondere Implikationen, denn mit zunehmendem Alter steigt das Risiko zu erkranken.2

Auch bei Vorhofflimmern steigt die Prävalenz mit dem Alter an: Es tritt mit einer Häufigkeit von 5–8 % bei 70-Jährigen und etwa 10 % bei über 80-jährigen Patient:innen auf.3 Zudem leiden ältere Menschen häufig unter mehreren Erkrankungen gleichzeitig, was das Problem der Polymedikation birgt.4 Hinzu kommt, dass sich Pharmakokinetik und Pharmakodynamik im Alter verändern.5 All diese Faktoren machen die Behandlung älterer Patient:innen oft zu einer Herausforderung und erfordern eine besonders gründliche Nutzen-Risiko-Abwägung bei der Wahl eines geeigneten oralen Antikoagulans (OAC) zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien (SE).

Status Quo Schlaganfallprophylaxe 

Nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (NOACs) werden von der European Society of Cardiology (ESC)-Leitlinie „Management von Vorhofflimmern“ zur Initiation der Antikoagulation bei VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎ als erste Wahl vor Vitamin-K-Antagonisten (VKA) für Patient:innen empfohlen, für die sich ein NOAC eignet (Empfehlungsgrad 1A).6 Apixaban (ELIQUIS®) und Rivaroxaban (Xarelto®) sind die am häufigsten verordneten oralen Antikoagulanzien zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien (SE) bei erwachsenen Patient:innen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎), gefolgt von Edoxaban (Lixiana®).7, 8 Doch welches dieser NOACs ist für ältere VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎-Patient:innen besonders vorteilhaft?

Klinische Evidenz – Assoziation zwischen NOACs und GI-Blutungen?

In den Zulassungsstudien ARISTOTLE9, Rocket-AF10 und ENGAGE AF11 überzeugten sowohl Apixaban als auch Rivaroxaban und Edoxaban in der Schlaganfallprophylaxe bei VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎-Patient:innen im Vergleich zu Warfarin (näheres entnehmen Sie bitte untenstehendem Akkordeon). Allerdings wurden Rivaroxaban und Edoxaban mit einem erhöhten Risiko für gastrointestinale (GI-) Blutungen in Verbindung gebracht:

Die ROCKET-AF-Studie zeigte, dass Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin mit einem signifikanten Anstieg des Risikos für schwere GI-Blutungen verbunden war (Hazard Ratio [HR] = 1,66; 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 1,34-2,05; p ˂ 0,0001).12 Die Studie ENGAGE AF-TIMI 48 zeigte ebenfalls einen Anstieg an schweren GI-Blutungen bei Patient:innen, die 60 mg Edoxaban* erhielten, gegenüber Warfarin (HR = 1,23; 95 %-KI: 1,02-1,50; p = 0,03).11 Im Unterscheid hierzu zeigte Apixaban in der ARISTOTLE-Studie ähnliche Raten von GI-Blutungen versus Warfarin (HR = 0,89; 95 %-KI: 0,70-1,15; p = 0,37).9

Wegen Unterschieden der Studien in Design, Population und Definition für schwere Blutungen ist ein direkter Vergleich zwischen den einzelnen NOACs jedoch nicht möglich. Daten aus dem Versorgungsalltag† können die Daten der Zulassungsstudien ergänzen. Eine retrospektive Datenbankanalyse‡ erlaubt nun eine vergleichende Einschätzung der Effektivität und Verträglichkeit von Apixaban und Edoxaban bei älteren VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎-Patient:innen ≥ 80 Jahre.§

Näheres zu den Zulassungsstudien von Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban entnehmen Sie bitte nachfolgendem Akkordeon.

Die Zulassungsstudien

In den Zulassungsstudien ARISTOTLE9, Rocket-AF10, 12 und ENGAGE AF-TIMI 4811 überzeugten sowohl Apixaban als auch Rivaroxaban und Edoxaban in der Schlaganfallprophylaxe bei VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎-Patient:innen:

Apixaban

Rivaroxaban

Edoxaban

In der ARISTOTLE-Studie (18.201 Proband:innen) traten unter Apixaban im Vergleich zu Warfarin

In der Studie ROCKET-AF (14.264 Proband:innen) traten unter Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin

In der Studie ENGAGE AF (21.105 Proband:innen) traten unter Edoxaban* im Vergleich zu Warfarin

  • weniger Schlaganfälle/SE
    (primärer Endpunkt; HR = 0,79; 95 %-KI: 0,66-0,95; p = 0,01 für Überlegenheit)9,
  • vergleichbar viele
    Schlaganfälle/SE
    (Intention-to-treat population; HR = 0,88; 95 %-KI: 0,75-1,03; p für Nichtunterlegenheit < 0,001)10,
  • vergleichbar viele Schlaganfälle/SE
    (primärer Endpunkt; HR = 0,87; 95 %-KI: 0,73-1,04; p für Nichtunterlegenheit = 0,08)11,
  • weniger schwere Blutungen
    (HR = 0,69; 95 %-KI: 0,60-0,80; p = 0,001)9 und
  • vergleichbare Raten für schwere Blutungen
    (HR = 1,04; 95 %-KI: 0,90-1,20; p = 0,58)10 und
  • weniger schwere Blutungen
    (HR = 0,80; 95 %-KI: 0,71-0,91; p für Überlegenheit < 0,001)11 und
  • vergleichbare Raten für schwere Gl-Blutungen
    (HR = 0,89; 95 %-KI: 0,70-1,15; p = 0,37)9 auf.
  • signifikant mehr GI-Blutungen
    (HR = 1,42; 95 %-KI: 1,22–1,66; p < 0,0001)12 auf.
  • mehr schwere GI-Blutungen
    (HR = 1,23; 95 %-KI: 1,02-1,50; p = 0,03)11 auf.

Apixaban und Edoxaban im Versorgungsalltag† – Gibt es Unterschiede?

Mit der kürzlich publizierten populationsbasierten Kohortenstudie‡ von Chiv et al. liegen umfangreiche Effektivitäts- und Verträglichkeitsdaten zur Behandlung erstmalig diagnostiziertem VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎ bei über 80-Jährigen aus dem britischenVersorgungsalltag zu Apixaban und Edoxaban vor.13, §

Näheres zum Design der retrospektiven Kohortenstudie von Chiv et al.13, § entnehmen Sie bitte nachfolgendem Akkordeon.

Retrospektive Kohortenstudie von Chiv et al.13, §

Die wichtigsten Ergebnisse auf einen Blick (Abb. 1)

Bei VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎-Patient:innen ≥ 80 Jahren war Apixaban (ELIQUIS®) gegenüber Edoxaban (Lixiana®) assoziiert mit:


Abb. 1: Ischämische Schlaganfälle/TIA/SE sowie schwere Blutungen unter Edoxaban bzw. Apixaban, modifiziert nach Chiv et al.13, ‡

Daten aus dem Versorgungsalltag können Zusammenhänge (Assoziationen) aufzeigen, jedoch keine Kausalitäten. Es existieren keine prospektiven NOAC-Vergleichsstudien, daher können keine direkten Vergleiche zwischen den Präparaten gezogen werden. Der Vergleich der NOACs über Daten aus dem Versorgungsalltag ermöglicht nur die Generierung von Hypothesen.

Fazit

Daten aus dem Versorgungsalltag‡ zeigen, dass Edoxaban (Lixiana®) bei VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎-Patient:innen ≥ 80 Jahre im Vergleich zu Apixaban (ELIQUIS®) mit einem höheren relativen Risiko für schwere Blutungen, hauptsächlich verursacht durch gastrointestinale und andere Blutungen, assoziiert war.13 Diese Ergebnisse können Sie als Ärzt:innen bei der Therapieentscheidung für diese vulnerable Patient:innenpopulation unterstützen.§


VHF♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎: nicht-valvuläres Vorhofflimmern

* Hoch-Dosis von 60 mg Edoxaban

† Limitationen aus dem Versorgungsalltag: ● Beobachtungsstudien zeigen nur Assoziationen zwischen Variablen, keine Kausalität. ● Die Definitionen der Endpunkte unterscheiden sich teilweise von denen der randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) und sind mittels ICD-10-Codes erhoben. ● Wie bei jeder Versicherungsdatenbank besteht die Möglichkeit für Kodierungsfehler und fehlende Daten. ● Eine Adjustierung ist nur für die bekannten demografischen und klinischen Baseline-Charakteristika möglich; für potenzielle nicht beobachtbare Confounder kann nicht adjustiert werden. ● Die Ergebnisse treffen unter Umständen nur auf die in der jeweiligen Datenbank erfasste Population zu. ● Bestimmte spezifische Patient:innenmerkmale wie z. B. Laborparameter (INR, GFR …) sind nicht verfügbar. ● OTC-Medikationen wie ASS oder NSAR können nicht erfasst werden. ● Der Vergleich der NOACs ermöglicht nur die Generierung von Hypothesen. ● Diese Ergebnisse müssen von randomisierten, kontrollierten Interventionsstudien bestätigt werden.

‡ Limitationen Chiv et al.13: ● Bei der Studie handelt es sich um ein Beobachtungsstudie, sodass die Möglichkeit einer Restverfälschung besteht. ● Die Forscher:innen versuchten, diese Möglichkeit zu verringern, indem sie viele Komorbiditäten, Komedikationen und Gesundheitsmerkmale berücksichtigten, welche zwischen den beiden Behandlungsgruppen gut ausgeglichen waren. ● Es besteht die Möglichkeit einer falschen Behandlungsklassifizierung, da die Studie auf Medikamentenverschreibungen in Versicherungsdatenbanken basierte, die möglicherweise nicht alle verschriebenen Medikamente enthalten. ● Einige Kovariaten könnten möglicherweise nicht vollständig erfasst worden sein, da der Mindestzeitraum von einem Jahr vor dem Eintritt in die Kohorte betrachtet wurde. ● Eine Fehlklassifizierung der Ergebnisse ist möglich, obwohl erwartet wird, dass es keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen gibt. ● Um einige Limitationen zu minimieren, wurden in der Studie verschiedene statistische Methoden angewandt, wie inverse probability of censoring weighting, um Behandlungsabbruch, Wechsel und Tod als konkurrierende Risiken zu berücksichtigen. Die primären Ergebnisse blieben bei allen Sensitivitätsanalysen stabil.

§ Es existieren keine direkten Vergleichsstudien zwischen den Faktor-Xa-Inhibitoren. Aufgrund von Unterschieden in Studiendesign und -population können keine Vergleiche zwischen den Faktor-Xa-Inhibitoren gezogen werden. Der Vergleich der Faktor-Xa-Inhibitoren über Daten aus dem Versorgungsalltag ermöglicht nur die Generierung von Hypothesen.

Referenzen

  1. Statistisches Bundesamt. Bevölkerung: Zahl der älteren Menschen wird zunehmen [eingesehen am 26.06.24]. Available from: URL: https://www.destatis.de/DE/Themen/Querschnitt/Demografischer-Wandel/Aeltere-Menschen/anstieg-aeltere.html#:~:text=Die%20Zahl%20der%20Menschen%20im%20Alter%20ab%2065,bis%206%20Millionen%20auf%20mindestens%2022%2C7%20Millionen%20wachsen
  2. Bundesministerium für Bildung und Forschung. Ältere Menschen: Viele Erkrankungen werden mit dem Alter häufig [eingesehen am 27.06.24]. Available from: URL: https://www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/viele-erkrankungen-werden-mit-dem-alter-haufig-6786.php
  3. Trappe H-J. Atrial fibrillation: established and innovative methods of evaluation and treatment. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(1-2):1–7.
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  5. Mangoni AA, Jackson SHD. Age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics: Basic principles and practical applications. British Journal of Clinical Pharmacology 2004; 57(1):6–14.
  6. Hindricks G und Potpara T et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2021; 42(5):373–498.
  7. Arzneimittel-Atlas 2023; 2023 [eingesehen am 21.06.24]. Available from: URL: https://www.arzneimittel-atlas.de/arzneimittel/b01-antithrombotische-mittel/verbrauch/
  8. Zhu J et al. Trends and Variation in Oral Anticoagulant Choice in Patients with Atrial Fibrillation, 2010-2017. Pharmacotherapy 2018; 38(9):907–20.
  9. Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(11):981–92.
  10. Patel MR et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10):883–91.
  11. Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369(22):2093–104.
  12. Sherwood MW et al. Gastrointestinal Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Rivaroxaban or Warfarin: ROCKET AF Trial. J Am Coll Cardiol 2015; 66(21):2271–81.
  13. Chiv R et al. Effectiveness and Safety of Edoxaban Compared With Apixaban in Elderly Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Real-World Population-Based Cohort Study. Stroke 2024; 55(5):1161–70.