Ki-67: Ab welchem Wert besteht ein hohes Risiko?

Ki-67 als Proliferationsmarker: Welche Grenze für welches Risiko? Eine neue Methode benutzt künstliche Intelligenz, um den optimalen Cut-off zu bestimmen.

Höhere Ki-67-Expression, geringeres Gesamtüberleben

Ki-67 gibt an, welcher Prozentsatz an malignen Zellen sich momentan teilt und kann deshalb zur Bestimmung der Wachstumsrate eines Tumors eingesetzt werden. Inwiefern kann hierdurch die Prognose abgeschätzt werden?

In einer Metaanalyse von 25 Studien konnte gezeigt werden, dass das Gesamtüberleben (OS) von Patient:innen mit frühem Brustkrebs (eBC) bei einer Ki-67-Expression ≥ 25 % im Vergleich zu Werten < 25 % signifikant geringer war mit einem Hazard Ratio (HR) von 2,05 (95 %-Konfidenzintervall [KI] 1,66-2,53; p < 0,00001).2 Aufgrund dieser Daten spricht die S3-Leitlinie Mammakarzinom bei einer Ki-67-Positivität ≥ 25 % von einem erhöhten Risiko.1

Die S3-Leitlinie weist jedoch darauf hin, dass Ki-67 im Kontext von Subgruppen des Mammakarzinoms verstanden werden muss, da diese unterschiedlich proliferationsaktiv sind. Entsprechend des Estrogen-/Progesteronrezeptor (ER/PR)- und HER2a-Status sowie des Ki-67-Wertes wird der primäre Brustkrebs in 5 molekulare Subtypen unterteilt:1

Laut S3-Leitlinie besteht ab einem Ki-67-Grenzwert ≥ 25 % ein erhöhtes Risiko – werden hierdurch alle Tumore mit einer schlechten Prognose identifiziert? Und gibt es Unterschiede hinsichtlich des Cut-Offs je nach Subtyp?

Risiko je nach Subtyp einschätzbar?

Eine Studie aus dem Jahr 2023 ging dieser Frage auf den Grund und analysierte, ob maschinelles Lernen (ML), ein Teilbereich der künstlichen Intelligenz, bei der Bestimmung des Cut-Offs helfen kann. Eingeschlossen wurden 2.139 Patient:innen mit invasivem Brustkrebs, die zum Zeitpunkt der Ki-67-Bestimmung eine adjuvante Therapie erhielten und einen Follow-up von mindestens 5 Jahre nach Diagnose aufwiesen.3

Die ML-Methode teilte die Teilnehmer:innen anhand ihres Ki-67-Wertes in 2 Risikogruppen ein (hoch oder niedrig) und kalkulierte den am besten passenden Cut-Off hinsichtlich des Überlebens bzw. des Rückfallrisikos in der jeweiligen Subgruppe:3

Cut-Off: Überleben Cut-Off: Rezidivrisiko
Luminal A 25 % 15 %
Luminal B 15 % 10 %
Her2neu 20 % 10 %
Triple-negativ 20 % 15 %

Tabelle 1: Optimaler Ki-67-Cut-Off bezogen auf das Überleben und das Rezidivrisiko von Brustkrebspatient:innen während einer adjuvanten Therapie.3

So hatten beispielsweise Patient:innen mit einem Brustkrebs vom Subtyp Luminal A ein hohes Risiko bezogen auf das Überleben bei einem Ki-67-Wert > 25 %, während der Cut-Off bei Luminal B Tumoren bei 15 % lag. Ein hohes Risiko für einen Rückfall hatte die Subgruppe Luminal A wiederum bereits ab einem Ki-67-Score > 15 %, Luminal B ab > 10 %.3

Rückfallrisiko durch weitere Faktoren geprägt

Neben dem Ki-67-Wert sollten die konventionellen Prognosemarker herangezogen werden: Alter, Tumorgröße, Nodalstatus, Tumorgrad, ER, PR, und HER2.1 Das Risiko für Lokalrezidive oder Fernmetastasen wird v. a. durch folgende Faktoren erhöht: Das Risiko für Lokalrezidive oder Fernmetastasen wird v. a. durch folgende Faktoren erhöht:

Liegen diese Risikofaktoren vor, kann laut S3-Leitlinie eine Chemotherapie indiziert sein.1 Zudem empfiehlt die AGO Kommission Mamma bei prämenopausalen Patientinnen mit einem erhöhten Rezidivrisiko die Kombination aus Ovarialsuppression (OFS) und Tamoxifenb oder Aromatasehemmer (AI)c für 5 Jahre.4

Therapieoption bei HR+, HER2- eBC und hohem Rezidivrisiko#

Bei Patientinnencharakteristika analog zur Zulassungsstudie monarchE kann begleitend zur endokrinen Therapie in den ersten 2 Jahren der CDK4 & 6 Inhibitor Abemaciclib (Verzenios®)5,* eingesetzt werden.4 Das hohe Rezidivrisiko wurde wie folgt definiert:6

Wie kann das in der Praxis aussehen? Ein Fall von Dr. Welslau zeigt den Einsatz von Abemaciclib bei einer 64-jährigen Patientin mit HR+, HER2- eBC und stark ausgeprägtem Nodalbefall auf:

Im März 2024 aktualisierte die AGO Kommission Mamma ihre Empfehlungen und inkludierte erneut Abemaciclib im adjuvanten* und metastasierten** Setting:

a HER2 = human epidermal growth factor receptor 2
b OFS 2-5 Jahre, nur solange tolerabel und Patientin eindeutig prämenopausal
c AI nur in Kombination mit OFS bei prämenopausalen Patientinnen

* Abemaciclib (Verzenios®) ist in Kombination mit einer endokrinen Therapie angezeigt für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit HR+, HER2- nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko#. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Aromatasehemmer-Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinising Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.5
** Abemaciclib ist angezeigt zur Behandlung von Frauen mit HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden.5
# Hohes Rezidivrisiko definiert als ≥ 4 positive axilläre Lymphknoten oder 1-3 positive axilläre Lymphknoten und mind. eins der folgenden Kriterien: Tumorgröße ≥ 5 cm oder histologischer Grad 3.5

Quelle

  1. Mammakarzinoms. Stand Juni 2021. AWMF-Reg.-Nr. 032-045OL, unter: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-045OLl_S3_Mammakarzinom_2021-07.pdf (abgerufen am 09.04.2024).
  2. Petrelli F et al. Prognostic value of different cut-off levels of Ki-67 in breast cancer: a systematic review and meta-analysis of 64,196 patients. Breast Cancer Res Treat. 2015;153(3):477-491.
  3. Khosravi S et al. Machine Learning Approach for the Determination of the Best Cut-Off Points for Ki67 Proliferation Index in Adjuvant and Neo-Adjuvant Therapy Breast Cancer Patients. Clin Breast Cancer. 2023;23(5):519-526.
  4. Lux, Wöckel. Adjuvante endokrin-basierte Therapie bei prä-und postmenopausalen Patientinnen. AGO Mamma - State of the Art Meeting: Livestream am 02.03.2024, unter https://www.ago2024.de/ (zuletzt abgerufen am 04.03.2024).
  5. Fachinformation Verzenios®, aktueller Stand.
  6. Johnston SRD et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998.

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