Anlässlich der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017 hat Bristol-Myers Squibb Interimsdaten aus der Phase-II-Studie CheckMate -142 bekannt gegeben. Im Rahmen dieser Mehrkohortenstudie wurde Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (CRC) mit einem Defekt der DNA-Mismatch-Reparatur (MMR-Defekt) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) untersucht.
Für die Ergebnisse aus der Kohorte unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab wurden die Daten von 84 Patienten ausgewertet, die die erste Gabe mindestens 6 Monate vor der Interimsanalyse bekommen hatten. Der primäre Endpunkt, die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR), lag bei 54,8 % (95 %-KI: 43,5–65,7). Das Ansprechen hielt bis zu 15,9 Monate an und dauerte in 85 % der Fälle an. Die mediane Ansprechdauer wurde noch nicht erreicht. Die 9-Monats-Rate für das Gesamtüberleben (OS) betrug 87,6 % (95 %-KI: 78,1–93,1); das mediane OS war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht worden.
Das Verträglichkeitsprofil der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab umfasste 28,6 % Patienten mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (AE) der Grade 3 oder 4. Diese Daten wurden auf dem ASCO 2017 vorgestellt (Abstract #3531).1
"Die klinisch relevanten Überlebens- und Ansprechdaten unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab für die Behandlung von Patienten mit einem Kolorektalkarzinom, bei denen ein MMR-Defekt oder eine MSI-H vorliegt, sind sehr vielversprechend", so Thierry Andre, M.D., Head of the Medical Oncology Department, St. Antoine Hospital, Assistance Publique Hôpitaux de Paris.
"Diese Interimsdaten sind wichtig, weil sie die Studienergebnisse mit der Nivolumab-Monotherapie bei diesen Patienten ergänzen und das Potenzial einer immunonkologischen Kombinationstherapie für diese fortgeschrittene Form des Kolorektalkarzinoms zeigen, für die es einen hohen therapeutischen Bedarf gibt."
Zu einem MMR-Defekt kommt es, wenn diejenigen Proteine fehlen oder funktionsuntüchtig sind, die Fehlpaarungen während der DNA-Replikation korrigieren. Bei bestimmten Krebsarten, darunter das CRC, führt dies zur Entstehung von MSI-HTumoren.
Etwa 5 % der Patienten mit metastasiertem CRC weisen Biomarker für einen MMR-Defekt oder MSI-H auf. Diese Patienten profitieren mit geringerer Wahrscheinlichkeit von einer konventionellen Chemotherapie als Patienten, bei denen die MMR intakt ist.
"Im Rahmen unseres Engagements in der Erforschung und Entwicklung immunonkologischer Wirkstoffe untersuchen wir auch prädiktive Biomarker wie einen MMR-Defekt oder MSI-H. Ziel ist es, maßgeschneiderte Behandlungsansätze zu entwickeln, die jedem Patienten den bestmöglichen individuellen Therapieerfolg bieten können", so Ian M. Waxman, M.D., Development
Lead, Gastrointestinal Cancers, Bristol-Myers Squibb.
"Diese Interimsergebnisse für die Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab ermutigen uns. Wir setzen weiter alles an die Evaluierung der Wirksamkeit und Verträglichkeit unserer immunonkologischen Kombinationstherapien für das metastasierte Kolorektalkarzinom sowie für ein breites Spektrum anderer Tumortypen."
CheckMate -142 ist eine internationale, offene, nicht-vergleichende Mehrkohortenstudie der Phase II, in deren Rahmen Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab für die Behandlung des rezidivierenden oder metastasierten Kolorektalkarzinoms (CRC) bei vorbehandelten Patienten sowohl mit als auch ohne DNA-Mismatch-Reparatur-Defekt (MMR-Defekt) oder hoher
Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) untersucht wird.
Die Ergebnisse der Nivolumab-Monotherapie-Kohorte, die auf dem Gastrointestinal Cancer Symposium 2017 präsentiert wurden, zeigten eine durch den Prüfarzt bewertete objektive Ansprechrate (ORR) von 31,1 % und die 12-Monats-Rate für das Gesamtüberleben (OS) betrug 73,8%. Nivolumab war in dieser Kohorte gut verträglich und das Verträglichkeitsprofil war konsistent mit bisher berichteten Ergebnissen von anderen soliden Tumorarten. Es wurden keine Hinweise auf neue Verträglichkeitssignale beobachtet.
Der primäre Endpunkt der Kombinations-Kohorte war die ORR, bewertet durch den Prüfarzt anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.
Weitere wichtige Endpunkte umfassten die durch ein verblindetes, unabhängiges zentrales Bewertungsgremium (BICR) bewertete ORR, das progressionsfreie Überleben (PFS), das OS und die Verträglichkeit. Die Patienten wurden viermal im Abstand von drei Wochen mit Nivolumab (3 mg/kg Körpergewicht) und Ipilimumab (1 mg/kg Körpergewicht) und anschließend alle zwei Wochen mit Nivolumab bis zur Krankheitsprogression, zum Tod oder Erreichen einer inakzeptablen Toxizität behandelt. Von den 84 behandelten Patienten hatten 78 % bereits zwei oder mehr Vortherapien erhalten.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AE) jeden Grades traten bei 67,9 % der Patienten auf und waren insgesamt beherrschbar. 13,1 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von AE ab. Die häufigsten AE jeden Grades, die bei mindestens 10 % der MSI-H-Patienten auftraten, waren Diarrhö (23,8 %), Fatigue (16,7 %), Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (16,7 %), Fieber (15,5 %), Pruritus (15,5 %), Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (14,3 %), Übelkeit (14,3 %), Schilddrüsenüberfunktion (13,1 %) und Schilddrüsenunterfunktion (13,1 %). AE der Grade 3 oder 4 traten bei 28,6 % der Patienten auf. Es wurden keine behandlungsbedingten Todesfälle berichtet.
Referenzen
1. Andre T, Lonardi S, Wong KYM, et al. Combination of nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in
the treatment of patients (pts) with deficient DNA mismatch repair (dMMR)/high microsatellite instability (MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC): CheckMate 142 study. J Clin Oncol 2017;35(suppl; abstr 3531).
2. Robert Koch-Institut. Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016. Verfügbar unter:
http://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebsgeschehen/Krebsgeschehen_download.pdf?__blob=publicationFile. Abgerufen am 06.06.2017.