Die Analysen, die in einer Special Session im Rahmen der Jahrestagung 2016 der European Society of Medical Oncology (ESMO) in Kopenhagen von Experten besprochen wurden, untermauern die Resultate früherer Auswertungen der beiden randomisierten Phase-III-Studien 3, 4 und weisen die primäre Tumorlokalisation als Surrogatmarker der Tumorbiologie aus. Bei der First-Line-Behandlung von Patienten mit rechtsseitigem Primarius profitierten sie vor allem von der Therapie aus Bevacizumab und Chemotherapie-Dublette.
Wie die aktuellen Auswertungen zur prognostischen und prädiktiven Bedeutung der primären Tumorlokalisation zeigen, besitzen Patienten mit mCRC und linksseitigem Primärtumor eine günstigere Prognose als jene mit rechtsseitigem Primarius. Zudem bestätigen sie, dass die Therapieregime aus Antikörper (Bevacizumab und Cetuximab) und Chemotherapie-Dublette (FOLFOX oder FOLFIRI) in Abhängigkeit von der primären Tumorlokalisation unterschiedlich gut wirksam sind.
Die retrospektive Subgruppen-Analyse der CALGB 80405 Studie zeigte bei 474 Patienten mit All-RAS-Wildtyp(WT) Tumoren eine vergleichbar gute Wirksamkeit der First-Line-Therapie mit Bevacizumab oder Cetuximab jeweils in Kombination mit Chemotherapie FOLFOX bzw. FOLFIRI. Die mCRC-Patienten überlebten 31,2 bzw. 32,5 Monate im Median (Hazard Ratio [HR] 0,92; 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,75 – 1,14; p = 0,48, nicht signifikant). Patienten mit rechtseitigem Primärtumor (n = 114) hatten unabhängig vom eingesetzten Antikörper eine signifikant schlechtere Prognose und das mediane Überleben war kürzer (21,9 Monate) als bei jenen mit linksseitigem Primarius (35,2 Monate; HR 0,72; 95 %-KI: 0,56 – 0,92; p = 0,009).
All-RAS-WT-Patienten mit rechtsseitigem Primärtumor überlebten in der CALGB 80405 Studie unter Cetuximab-haltiger First-Line-Therapie deutlich kürzer als die anderen Patientengruppen. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 13,6 Monate und war damit fast 26 Monate kürzer als bei den All-RAS-WT-Patienten mit linksseitigem Primärtumor (n = 238), die first-line Cetuximab erhalten hatten (39,3 vs. 13,6 Monate; HR 0,55; 95 %-KI: 0,39 – 0,79; p = 0,001). Bei den mit Bevacizumab behandelten Patienten war der Unterschied zwischen links- und rechtsseitigem Primärtumor deutlich geringer (32,6 vs. 29,2 Monate; HR 0,88; 95 %-KI: 0,62 – 1,25; p = 0,50). All-RAS-WT-Patienten mit rechtsseitiger Tumorlokalisation profitierten demnach besonders von der Therapie mit Bevacizumab und Chemotherapie und erreichten numerisch einen Gesamtüberlebensvorteil von 15,6 Monaten gegenüber der Kombination mit Cetuximab (29,2 vs. 13,6 Monate; HR 1,36; 95 %-KI: 0,93 – 1,99; p = 0,10). Der Signifikanzwert wurde im Interaktionstest (unter Berücksichtigung von Tumorbiologie und primärer Tumorlokalisation) jedoch nicht erreicht, wie Prof. Heinz-Josef Lenz, Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles/USA, in seinem Vortrag erläuterte. Ein Grund sei die geringere Fallzahl der Patienten mit rechtsseitigem Primarius gewesen. Die aktuelle All-RAS-WT-Auswertung der Phase-III-Studie FIRE-3 (n = 400) zeigte bei Patienten mit rechtsseitigem Primärtumor ebenfalls einen numerischen medianen Überlebensvorteil zugunsten der Bevacizumab-haltigen First-Line-Therapie (23,0 vs. 18,3 Monate; HR 1,31; p = 0,28) 2. Prof. Volker Heinemann, Comprehensive Cancer Center (CCC), München, begründete die fehlende Signifikanz ebenfalls mit der vergleichsweise kleinen Fallzahl der Patienten mit rechtsseitigem Primärtumor: In der FIRE-3-Studie betrug der Anteil der All-RAS-WT-Patienten mit rechtsseitigem Primärtumor nur 22,3 Prozent und war damit fast 10 Prozent geringer als in der CALGB 80405 Studie. Die All-RAS-WT-Patienten mit linksseitigem Primärtumor überlebten in der FIRE-3-Studie unter Cetuximab-haltiger First-Line-Therapie im Median länger (38,3 vs. 28,0 Monate; HR 0,63; p = 0,002).
Aktuelle Auswertungen der Studien PRIME, PEAK und CRYSTAL bestätigten die gute Prognose für mCRC-Patienten mit All-RAS-WT-Tumoren und linksseitigem Primärtumor:5 Alle drei Analysen zeigten unabhängig von der Behandlung mit Chemotherapie oder in Kombination mit Antikörpern (Panitumumab, Bevacizumab bzw. Cetuximab) numerische Vorteile für die Patienten mit linksseitigem Primarius in Bezug auf das mediane Gesamtüberleben. Konkret zeigte die Auswertung der PEAK-Studie einen 25,9-monatigen Überlebensvorteil dieser Patienten, die mit Panitumumab und Chemotherapie (mFOLFOX-6) behandelt worden waren.5 Zudem bestätigten die neuen Daten der randomisierten, multizentrischen Phase-II-Studie den numerischen Wirksamkeitsvorteil der mit Bevacizumab/Chemotherapie behandelten All-RAS-WT-Patienten mit rechtsseitigem mCRC (n = 36) gegenüber der Kombinationstherapie mit EGFR-Antikörper (HR 0,45; nicht signifikant).5
Die aktuellen Ergebnisse bestätigen die primäre Tumorlokalisation als weiteren Faktor für die Therapieentscheidung in der First-Line-Situation des mCRC. All-RAS-WT-Patienten mit linksseitigem Primärtumor zeigen insgesamt ein deutlich besseres Gesamtüberleben als jene mit rechtsseitigem Primärtumor – das gilt unabhängig davon, ob die Patienten mit Bevacizumab oder Cetuximab jeweils in Kombination mit Chemotherapie behandelt werden. Die primäre Tumorlokalisation eignet sich den Untersuchungen zufolge als Surrogatmarker der Tumorbiologie, da die Lokalisation des Primärtumors sowohl ein prognostischer als auch prädiktiver Faktor ist.