Die Reaktivierung der Androgenrezeptor(AR)-Signalisierung ist einer der wichtigsten Mechanismen der Resistenz gegen Androgendeprivationstherapien wie z. B. Abirateron oder Enzalutamid. Die Reaktivierung des AR kann durch eine Splice-Variante des AR, AR-V7, verursacht werden. Aus diesem Grund könnte AR-V7 als Biomarker für Behandlungsentscheidungen bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) genutzt werden. Diese Ergebnisse wurden während einer Unterrichtssitzung beim ASCO Annual Meeting 2016 in Chicago präsentiert.
Die Androgenrezeptor Splice-Variante V7 (AR-V7) ist eine verkürzte Form des Androgenrezeptors (AR). Bei dieser Form fehlt die ligandbindende Domäne, der Teil des Rezeptors, der auch das Ziel für Antiandrogene wie z. B. Enzalutamid und Abirateron ist. Aufgrund des Fehlens einer Bindedomäne wird AR-V7 konstitutiv als Transkriptionsfaktor aktiviert. AR-V7 kann in zirkulierenden Tumorzellen (CTC) nachgewiesen werden.
Wir haben diese AR-V7-Überprüfung bei 62 Männern mit CRPC eingesetzt, bei denen eine Behandlung mit entweder Abirateron oder Enzalutamid gestartet werden sollte, und konnten so nachweisen, dass die primäre Resistenz gegen diese Arzneimittel mit AR-V7-positiven CTCs im Zusammenhang steht’, sagt Dr. Emmanuel Antonarakis (Johns Hopkins, Baltimore). ‘Des Weiteren stand die AR-V7-Positivität mit schlechteren Ergebnissen im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben im Zusammenhang.’ Eine größere Kohorte (n = 202) zeigte, dass eine Korrelation zwischen AR-V7 und Ansprechraten auf Abirateron und Enzalutamid besteht. ‘Die Ansprechrate bei AR-V7-positiven Patienten betrug 14%, gegenüber 52% bei AR-V7-negativen Patienten und 76% bei CTC-negativen Patienten. Patienten mit AR-V7 hatten auch im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben die schlechtesten Ergebnisse.
Im Gegensatz zur vorherrschenden Theorie der letzten Jahre, dass die AR-V7-Aktivität von der Aktivierung der Mikrotubuli unabhängig und daher nicht empfindlich für Taxane ist, zeigte Antonarakis, dass AR-V7-positive Patienten dennoch für die Behandlung mit Taxanen empfindlich sind. Außerdem waren diese Patienten sogar empfindlicher für Taxane als für Enzalutamid oder Abirateron. Des Weiteren zeigte er, dass Taxane bei mehr als 50% der Patienten eine Konversion von AR-V7-Positivität zu AR-V7-Negativität induzieren. ‚Wenn diese Ergebnisse auch weiterhin bestätigt werden, bedeutet das, dass der AR-V7-Status als Grundlage für die Behandlungswahl genutzt werden kann. Patienten, die mit einer Standard Androgendeprivationsbehandlung einen Durchbruch erreichen, könnten für die Behandlung mit einem Taxan auserwählt werden, wenn sie AR-V7-positiv sind und für die Behandlung mit Abirateron oder Enzalutamid, wenn sie AR-V7-negativ sind. Im Falle eines Rezidivs könnte der AR-V7-Status-Test wiederholt werden und gleichermaßen für die Wahl der Zweitlinienbehandlung genutzt werden. Dieses Konzept wird jetzt prospektiv getestet’.
AR-V7 könnte somit ein geeignetes therapeutisches Ziel sein. Derzeit sind mehrere neue Arzneimittel gegen AR in Entwicklung, z. B. Galetron und epi506, die bestimmte Mechanismen mit Abirateron und Enzalutamid gemeinsam haben, aber auch durch Hemmung oder Degradierung auf den Androgenrezeptor ansetzen, wodurch diese Mittel bei Patienten mit AR-V7 möglicherweise ihre Aktivität aufrechterhalten können. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die Strategie gegen AR-Varianten wirkt, es laufen diesbezüglich klinische Studien.