Ein neuartiger Entstehungsmechanismus wird von Krebszellen genutzt, um ihrer Behandlung zu entgehen. Die Erkenntnisse aus der medizinischen Grundlagenforschung können für die Weiterentwicklung bestehender Therapieansätze und die Kombination von Wirkstoffen für die effektivere Behandlung einer Blutkrebserkrankung genutzt werden.
Entstehung von Resistenz und die Behandlung weiterbestehender (persistente) Krebszellen zählen zu den wichtigsten limitierenden Faktoren für eine erfolgreiche Behandlung. Das Verständnis dieses Prozesses ist der Schlüssel zur Heilung von Krebs. Forschende der Hämatologie und Onkologie an der Universitätsmedizin Greifswald haben sich mit Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Biochemie in München zusammengetan, um die Persistenz von Krebszellen bei einer chronischen Blutkrebserkrankung namens Myeloproliferative Neoplasie (MPN) zu untersuchen.
Myeloproliferative Neoplasien sind eine Gruppe von Blut-Stammzell-Erkrankungen, wie Polycythemia vera, essenzielle Thrombozytämie und primäre Myelofibrose. MPNs werden vorwiegend durch Mutationen im JAK2-Gen hervorgerufen, die zu einer konstitutiven Aktivierung der Janus-Kinase 2 führen. Der medizinische Hemmstoff Ruxolitinib (JAK1/2-Inhibitor) ist zur Behandlung von MPN-PatientInnen zugelassen. Er ist sehr wirksam bei derSymptomlinderung, dennoch blieben nach der Behandlung bösartige Zellen im Blut.
Untersucht wurde der Mechanismus, der einer Krankheitspersistenz unter Jak-Inhibitor-Behandlung bei MPN zugrunde liegt. Nicht-mutierte Proteine in Krebszellen können selektiv von JAK2 verändert (phosphoryliert) werden und können somit ihre Funktionen in der Zelle nicht mehr richtig wahrnehmen. Für den Krebs wichtige Signalwege bleiben aktiv und die Krebszellen trotz zielgerichteter Behandlung am Leben.
Das Team konnte mittels Proteom- und Transkriptomanalysen den Faktor YBX1 als wichtigen Baustein in der Erhaltung der Krebszellen beschreiben. Dessen zielgerichtete Inaktivierung macht die Krebszellen für JAK-Hemmstoffe wieder angreifbar. Durch die Kombination verschiedener wirksamer Hemmstoffe konnten die JAK2-mutierten Krebszellen überwunden werden.
Quelle:
Askok Kumar Jayavelu, Tina M. Schnöder, Florian H. Heidel: Splicing factor YBX1 mediates persistence of JAK2-mutated neoplasms. Nature 2020.