Mit der Verfügbarkeit der neuen PCSK9-Inhibitoren Alirocumab und Evolocumab können LDL-Werte erstmals auf unter 20 mg/dl gesenkt werden. Welchen Vorteil haben derartig niedrige Werte? Werden Patienten gefährdet? Eine neue Studie gibt Aufschluss.
Es ist unbestritten, dass das sogenannte "böse" LDL-Cholesterin (Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin) eine entscheidende Rolle in der Entstehung von Arteriosklerose spielt. Viele Studien konnten eindrucksvoll zeigen, dass das kardiovaskuläre Risiko mit sinkendem LDL-Spiegel im Blut linear abnimmt. Doch bis zu welchen Werten ist eine LDL-Senkung hinsichtlich erzieltem Benefit und Nebenwirkungen noch vertretbar? Dieser Frage kommt vor dem Hintergrund der Zulassung von Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) Inhibitoren eine ganz neue Bedeutung zu. Extrem niedrige LDL-Werte sind nun auch im klinischen Alltag keine Seltenheit mehr. Bisher nahm sich noch keine Studie dem Thema wirklich an, oft weil Patienten kaum derartige Werte erreichten.
Mit den neuen Daten der FOURIER-Studie (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) ist dies nun erstmals möglich. Zur Info: In der FOURIER-Studie wurden rund 27.000 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung auf den PCSK9-Inhibitor Evolocumab oder auf ein Placebo doppelblind randomisiert und über etwas mehr als zwei Jahre beobachtet. Unter Evolocumab wurde das LDL-Cholesterin um ca. 60% abgesenkt und das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse reduzierte sich um 20% (Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall). Die FOURIER-Daten wurden als Grundlage für eine Subgruppen-Analyse genommen und die Probanden hinsichtlich ihrer nach vier Wochen erreichten LDL-Werte in fünf Gruppen eingeteilt. 10% der Probanden hatten ein LDL unter 20 mg/dl, 31% ein LDL von 20 bis 50 mg/dl, 13% ein LDL von 50 bis 70 mg/dl, 29% erreichten ein LDL von 70 bis 100 mg/dl und 17% wiesen ein LDL über 100 mg/dl auf.
Die Auswertung ergab, dass das Risiko für kardiovaskulären Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall mit sinkendem LDL-Cholesterin linear abnimmt – auch bei extrem niedrigen LDL-Werten. So hatte die Gruppe mit den niedrigsten LDL-Werten (unter 20 mg/dl) ein 31% geringeres Risiko verglichen mit der Gruppe mit den höchsten LDL-Werten (über 100 mg/dl). Eine Post-Hoc Analyse von Patienten mit noch weitaus niedrigeren LDL-Werten unter 10 mg/dl ergab sogar eine Risikoreduktion von 41%.
Doch können derart niedrige LDL-Spiegel die Gesundheit gefährden? Die Autoren der Studie fanden keine Hinweise darauf. Es zeigte sich, dass die in der FOURIER-Studie beobachteten Nebenwirkungen unabhängig von der Höhe des LDL-Spiegels im Blut waren. Insbesondere fand sich kein eindeutiger Anhalt für kognitive Defizite bei extrem niedrigem LDL (p = 0,15). Dies wurde nochmals durch die Analyse von ca. 1100 Patienten bestätigt, die an der EBBINGHAUS-Substudie teilnahmen und mehrmals spezielle neurokognitive Tests durchliefen.
Insgesamt lässt sich nach Ansicht der Autoren feststellen, dass sich die bekannte lineare Korrelation zwischen LDL und kardiovaskulärem Risiko auch bei extrem niedrigen LDL-Werten fortsetzt, ohne ein Plateau zu erreichen. Die hier vorgestellten Daten fügen sich in den bekannten Trend ein und erweitern das in diesem Kontext oft zitierte Motto "the lower the better" auf LDL-Bereiche jenseits der 50 mg/dl. Die klinischen Daten werden auch durch Bildgebungsdaten unterstützt. So zeigte die 2016 vorgestellte GLAGOV-Studie, dass mit sinkendem LDL-Spiegel bis 20 mg/dl auch das Volumen koronarer arteriosklerotischer Plaques abnahm.
Die niedrigen LDL-Werte scheinen zudem dem Körper nicht zu schaden, jedenfalls nicht nach rund zwei Jahren. Über Langzeiteffekte ist noch nichts bekannt. Natürlicherweise finden sich LDL-Werte unter 20 mg/dl nur extrem selten beim Menschen. Bekannt ist nur: Patienten mit einer Missense-Mutation am PCSK9-Gen weisen oft lebenslang Werte um die 50 mg/dl auf. Gesundheitliche Beeinträchtigungen fanden sich hier jedenfalls nicht.
Referenzen:
Giugliano RP et al. Clinical e cacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecifed secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017; 390: 1962–71. Published Online August 28, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(17)32290-0
Cohen JC et al. Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection against Coronary Heart Disease. March 23, 2006. N Engl J Med 2006; 354:1264-1272. DOI: 10.1056/NEJMoa054013