KRAS (Kirsten Rat Sarcoma)-Treibermutationen sind in ca. 25% aller soliden Tumoren vorhanden. Beim Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) sogar in 93% aller Fälle und beim Kolorektalkarzinom in 50%. KRAS-Mutationen sind bei vielen Krebserkrankungen Treiber für das Tumorwachstum. Bisher kann mutiertes KRAS nicht direkt inhibiert werden.
Pankreaskarzinome und auch kolorektale Karzinome haben eine schlechte Prognose, wenn eine minimale Resterkrankung (MRD) nach der Erstbehandlung bleibt oder wieder auftritt. Daher besteht ein hoher "medical need".
Die in AMPLIFY-201 (DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02760-3) getestete Tumorvakzine ELI-002 bietet die Möglichkeit, körpereigene, auf verschiedene KRAS-Mutationen ausgerichtete T-Zellen zu vermehren und so zu einer Tumorantwort zu führen.
In die Studie wurden 25 Teilnehmende mit Pankreas- (n=20) und Kolorektal-Karzinom (n=5) eingeschlossen. Alle wiesen nach ihrer kurativ-intendierten Operation eine MRD auf, mit Nachweis von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) oder Tumorprotein. Demzufolge war ihr Rückfallrisiko hoch. Die Patientinnen und Patienten erhielten maximal 10 Dosen des Impfstoffs subkutan injiziert. Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet. Damit wurde der primäre Endpunkt "Sicherheit" erreicht.
Bei der ctDNA-Analyse hatten 84% (21/25) der Teilnehmenden einen Rückgang gegenüber dem Ausgangswert und 24% eine vollständige Biomarker-Clearance. Das mediane RFS betrug 16,33 Monate.
Die Wirksamkeit korrelierte mit der Höhe der T-Zellantworten. Lag die T-Zell-Antwort höher als der Median, betrug die mediane Tumor-Biomarker-Reduktion -76,0 % gegenüber -10,2 % (p < 0,0014), wenn die T-Zell-Antwort niedriger als die mediane Antwort ausfiel. Das mediane RFS wurde nicht erreicht gegenüber 4,01 Monaten (Hazard Ratio 0,14; p = 0,0167).
Diese Ergebnisse deuten an, dass die Tumorvakzine einen Rückfall bei mKRAS mutierten Tumoren vermeiden bzw. verzögern kann. Allerdings schließt das einarmige Phase 1-Design eine Bewertung der Kausalität aus. Die Entwicklung von ELI-002 wird u.a. mit einer randomisierten Phase 2-Studie fortgesetzt.