MASLD: Welche neuen Therapien gibt es?

Neue Studienergebnisse geben Hoffnung für Betroffene mit Metabolismus-assoziierter Lebererkrankung (MASLD). Die wichtigsten Erkenntnisse vom EASL 2024 im Überblick.

MASLD und MASH

Eine steatotische Lebererkrankung ist auf eine übermäßige Lipidansammlung in den Hepatozyten zurückzuführen. Die Metabolismus-assoziierte Lebererkrankung (MASLD) umfasst eine einfache Fettinfiltration (ein benigner Zustand, der als steatotische Lebererkrankung bezeichnet wird), während die nichtalkoholische Steatohepatitis (Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis; MASH) definiert ist als das Vorhandensein von Fett, das zu Lipotoxizität und entzündlichen Schäden an Hepatozyten führt. 

Ein wichtiger Faktor bei der MASLD ist die hepatische Triglyceridüberladung durch expandiertes und entzündetes Fettgewebe im Zusammenhang mit Insulinresistenz, gemeinsam mit einer erhöhten De-novo-Lipogenese in der Leber. Dies führt zu Leberschäden durch Stress des endoplasmatischen Retikulums, mitochondrialer Dysfunktion und Apoptose.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1 RA) bei Lebererkrankungen 

GLP-1-Rezeptor-Agonisten sind Wirkstoffe, die das Sättigungsgefühl steigern, indem sie die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht reduzieren, die Magenentleerung verzögern, die Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse verbessern und die hepatische Glukoseproduktion verringern. Ebenso bieten sie Schutz für die Nieren und das Herz-Kreislauf-System. 

In einer Studie zur Erprobung von Semaglutid (eine 72-wöchige Phase-2-Studie mit 320 Teilnehmern mit MASH, Fibrosestadium 1, 2 oder 3. Interventionen: Placebo vs. Semaglutid 0,1, 0,2 oder 0,4 mg einmal täglich subkutan) war der primäre Endpunkt die MASH-Remission ohne Verschlechterung der Leberfibrose, was bei fast 60 % der Patienten mit hohen Semaglutid-Dosen erreicht wurde. Der sekundäre Endpunkt, eine Verbesserung der Leberfibrose ohne Verschlechterung der MASH-Symptomatik, konnte jedoch nicht erreicht werden. Die Nebenwirkungen von Semaglutid sind bekannt und betreffen den Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Verstopfung, verminderter Appetit. Jedoch traten bisher noch keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf.1

Twincretin, das die Wirkung von GLP-1 mit der von Glucagon oder GIP kombiniert, ist eine weitere vielversprechende Medikation für MASH. Der duale GIPR/GLP-1R-Rezeptor-Agonist Tirzepatid führte in einer Phase-2b-Studie bei bis zu 74 % der Patienten zu einem besseren Abklingen der MASH (Patienten mit bioptisch bestätigter MASH F2-F3 wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten einmal wöchentlich subkutane Injektionen von Placebo oder Tirzepatid 5, 10 oder 15 mg).2 In einer weiteren Untersuchung führte der Glucagon/GLP-1-Rezeptor-Agonist Survodutid in einer Dosis von 4,8 mg bei 83 % der Patienten zu einem Abklingen der MASH-Erkrankung (Patienten mit durch Biopsie bestätigter MASH F2-F3 wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Placebo oder Survodutid 2,4, 4,8 oder 6 mg).3

Resmetiron: THR-β-Agonist von der FDA für die Behandlung von MASH F2-F3 zugelassen

Resmetiron ist ein Schilddrüsenhormon-Rezeptor-Beta-Agonist, der von der FDA seit März in den U.S.A. für die Behandlung von MASH F2 und F3 zugelassen ist. Resmetiron reduziert das Leberfett, löst MASH auf, senkt das LDL-Cholesterin und die Triglyceride, verbessert die Mitochondrienfunktion und reduziert Leberschäden. In der MAESTRO-NASH-Studie4 wurde bei bis zu 30 % der Patienten eine Auflösung der MASH mit Resmetiron erreicht. Resmetiron ist sehr gut verträglich. Die häufigste unerwünschte Nebenwirkung ist im Allgemeinen leichter und vorübergehender Durchfall, insbesondere zu Beginn der Therapie. Eine Zulassung in Europa steht noch aus, allerdings wird der Wirkstoff zur Behandlung der MASH derzeit durch die EMA untersucht. 

Lanifibranor: Pan-PPAR (PPAR α/δ/γ) Agonist

Lanifibranor steigert die Fettsäureoxidation und reduziert die Kollagenproduktion aus den hepatischen Sternzellen, wobei es entzündungshemmend und antifibrotisch wirkt. In der Phase-2b-Studie NATIVE führte Lanifibranor bei 50 % der Patienten zu einer Auflösung der MASH und bei 42 % zu einer Verbesserung der Fibrose (eine 24-wöchige Phase-2b-Studie mit 247 Teilnehmern mit MASH und SAF-Aktivität ≥2 - Interventionen: Placebo vs. Pan-PPAR-Agonist Lanifibranor 800 und 1.200 mg/Tag oral).5

Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21

FGF21 reguliert den Energieverbrauch sowie den Glukose- und Lipidstoffwechsel. Außerdem reduziert es Leberfett durch die Wirkung innerhalb der Leber und in der Peripherie. Zusätzlich beeinflusst FGF21 die Leberfibrose über den Stoffwechselweg und die Hochregulierung der Adiponectin-Homöostase. Die pleiotropen Wirkungen von FGF21 werden durch seine direkten Wirkungen in Hepatozyten und Kardiomyozyten und/oder indirekte Mechanismen über das von Adipozyten sezernierte Adiponektin vermittelt. Natives FGF21 hat eine kurze Halbwertszeit von < 2 Stunden.6

Pegozafermin, ein lang wirkendes Fc-FGF21-Fusionsprotein, zeigte bei 27 % der Patienten eine Verbesserung der Fibrose (eine 24-wöchige RCT bei MASH und F2-F3-Fibrose - Placebo vs. Pegozafermin 15 vs. 30 mg wöchentlich vs. 44 mg alle 2 Wochen). Efruxifermin, ein langwirksames FGF21-Analogon, erreichte in der Phase-2b-Studie HARMONY bei 62 % der Patienten eine Besserung der MASH.7

Fazit: MASLD und MASH Behandlung in der Zukunft 

Die hepatischen und kardiometabolischen Wirkungen von Arzneimitteln, die sich in der späten Phase der klinischen Erprobung befinden, zeigen vielversprechende Ergebnisse für die Behandlung von MASLD und MASH, die erhebliche gesundheitliche Vorteile für die Patienten mit sich bringen.

Bis zum Jahr 2030 werden neben Resmetiron wahrscheinlich neue Medikamente für die Behandlung von MASLD zur Verfügung stehen, wie Semaglutid, Lanifibranor und Twincretin. Ein interdisziplinäres Management, einschließlich der pharmakologischen Behandlung, wird von entscheidender Bedeutung sein, da MASLD und MASH die Folgen des metabolischen Syndroms verschlimmern und zu Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und chronischen Nierenerkrankungen führen können. 

Professor Bugianesi schloss ihr Seminar mit dem Thema Gewichtsabnahme. Die Gewichtsabnahme, die beispielsweise mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten und FGF-21-Präparaten erreicht werden kann, ist für die MASLD-Therapie von entscheidender Bedeutung, doch muss der Gewichtsverlust auch langfristig aufrechterhalten werden. Die positiven Auswirkungen auf die Leber zeigen sich am deutlichsten nach mehreren Jahren, wie die bariatrische Chirurgie beweist.8

Referenzen:
  1. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, Linder M, Okanoue T, Ratziu V, Sanyal AJ, Sejling AS, Harrison SA; NN9931-4296 Investigators. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(12):1113-1124. doi: 10.1056/NEJMoa2028395. Epub 2020 Nov 13. PMID: 33185364.
  2. Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, Vuppalanchi R, Boursier J, Bugianesi E, Yoneda M, Behling C, Cummings OW, Tang Y, Brouwers B, Robins DA, Nikooie A, Bunck MC, Haupt A, Sanyal AJ; SYNERGY-NASH Investigators. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jun 8. doi: 10.1056/NEJMoa2401943. Epub ahead of print. PMID: 38856224.
  3. Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, Neff GW, Lawitz E, Bugianesi E, Anstee QM, Hussain SA, Newsome PN, Ratziu V, Hosseini-Tabatabaei A, Schattenberg JM, Noureddin M, Alkhouri N, Younes R; 1404-0043 Trial Investigators. A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jun 7. doi: 10.1056/NEJMoa2401755. Epub ahead of print. PMID: 38847460.
  4. Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, Schattenberg JM, Loomba R, Taub R, Labriola D, Moussa SE, Neff GW, Rinella ME, Anstee QM, Abdelmalek MF, Younossi Z, Baum SJ, Francque S, Charlton MR, Newsome PN, Lanthier N, Schiefke I, Mangia A, Pericàs JM, Patil R, Sanyal AJ, Noureddin M, Bansal MB, Alkhouri N, Castera L, Rudraraju M, Ratziu V; MAESTRO-NASH Investigators. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Feb 8;390(6):497-509. doi: 10.1056/NEJMoa2309000. PMID: 38324483.
  5. Sven M F, Pierre B, Manal F A, Quentin M A, Elisabetta B, Vlad R, Philippe HM, Bruno S, Jean-Louis J, Pierre B, Jean-Louis A. A randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-centre, dose-range, proof-of-concept, 24-week treatment study of lanifibranor in adult subjects with non-alcoholic steatohepatitis: Design of the NATIVE study. Contemp Clin Trials. 2020 Nov;98:106170. doi: 10.1016/j.cct.2020.106170. Epub 2020 Oct 8. PMID: 33038502.
  6. Loomba R, Sanyal AJ, Kowdley KV, Bhatt DL, Alkhouri N, Frias JP, Bedossa P, Harrison SA, Lazas D, Barish R, Gottwald MD, Feng S, Agollah GD, Hartsfield CL, Mansbach H, Margalit M, Abdelmalek MF. Randomized, Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin in NASH. N Engl J Med. 2023 Sep 14;389(11):998-1008. doi: 10.1056/NEJMoa2304286. Epub 2023 Jun 24. PMID: 37356033; PMCID: PMC10718287.
  7. Harrison SA, Frias JP, Neff G, Abrams GA, Lucas KJ, Sanchez W, Gogia S, Sheikh MY, Behling C, Bedossa P, Shao L, Chan D, Fong E, de Temple B, Shringarpure R, Tillman EJ, Rolph T, Cheng A, Yale K; HARMONY Study Group. Safety and efficacy of once-weekly efruxifermin versus placebo in non-alcoholic steatohepatitis (HARMONY): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Dec;8(12):1080-1093. doi: 10.1016/S2468-1253(23)00272-8. Epub 2023 Oct 3. PMID: 37802088.
  8. Source: Bugianesi E. Treatment of MASLD in 2030: breaking the frontier?. EASL 2024. Thursday, 6 Jun, 08:30 - 09:45 CEST