Neue Hoffnung bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen?

Zwei kürzlich erschienene Studien befassen sich mit der Wirksamkeit von Mirikizumab und Upadacitinib bei Colitis ulcerosa bzw. M. Crohn. Wie können Betroffene mit CED profitieren?

Upadacitinib als Induktions- und Erhaltungstherapie bei Morbus Crohn

M. Crohn liegt eine transmurale Inflammation der Darmwand zugrunde, sie betrifft meist das terminale Ileum. Die Aktivierung von Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription, die durch Januskinasen (JAKs) in T-Zellen vermittelt werden, spielen eine wichtige pathogene Rolle bei Morbus Crohn. Upadacitinib, ein oraler, reversibler JAK-Inhibitor, ist für die Behandlung von Colitis ulcerosa, rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, atopischer Dermatitis und ankylosierender Spondylitis zugelassen.

In Phase III (Upadacitinib Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease; DOI: 10.1056/NEJMoa2212728) wurden zwei Studien mit Upadacitinib als Induktionstherapie und eine Studie als Erhaltungstherapie bei M. Crohn durchgeführt.

In der ersten Induktionsstudie erreichte, verglichen mit Placebo, ein signifikant höherer Prozentsatz der Patienten, die mit 45 mg Upadacitinib behandelt wurden, die primären Endpunkte der klinischen CDAI-Remission (49,5 % vs. 29,1 %, P<0,001) und des endoskopischen Ansprechens (45,5 % vs. 13,1 %, P<0,001) in Woche 12.

In der zweiten Induktionsstudie wurden ebenfalls bei einem signifikant höheren Prozentsatz der Patienten in der Interventionsgruppe sowohl klinische als auch endoskopische Remission erreicht. 

Unerwünschte Ereignisse, die mit der JAK-Inhibition in Verbindung gebracht werden (einschließlich schwerer Infektionen, opportunistischer Infektionen, Anämie, Neutropenie und erhöhter Kreatinkinase), wurden bei Patienten, die Upadacitinib erhielten, häufiger beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten. In der Erhaltungsstudie wurde eine dosisabhängige Wirkung der Upadacitinib-Therapie bei Herpes-Zoster-Infektionen, Leberfunktionsstörungen, Neutropenie und Kreatinkinase-Erhöhung beobachtet. Vier Fälle von Magen-Darm-Perforation wurden unter 45 mg Upadacitinib berichtet. Drei neue Krebsfälle wurden insgesamt diagnostiziert (ein kolorektales Karzinom, ein Mammakarzinom und ein Ovarialkarzinom).

Mirikizumab als Induktions- und Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa

Mirikizumab ist ein p19-gerichteter Antikörper gegen Interleukin-23 und soll die Inflammation der mukosalen Schicht im Rektum und Dickdarm hemmen. Die Immuntherapie hat bereits in der Phase II eine gute Wirkung gezeigt (Mirikizumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis; DOI: 10.1056/NEJMoa2207940). 

In der placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden 1281 Patientinnen und Patienten für die Induktionstherapie randomisiert, und 544 von denen, die ein gutes Therapieansprechen gezeigt hatten, weiter für die Erhaltungstherapie randomisiert. 

Bei einem signifikant höheren Prozentsatz der Patienten in der Mirikizumab-Gruppe kam es in Woche 12 der Induktionsstudie (24,2% vs. 13,3%, P<0,001) und in Woche 40 der Erhaltungsstudie (49,9% vs. 25,1%, P<0,001) zu einer klinischen Remission. 

Unerwünschte Ereignisse wie Nasopharyngitis und Arthralgie wurden unter Mirkizumab häufiger gemeldet als unter Placebo. Von den 1217 Patienten, die in den beiden Studien während der kontrollierten und unkontrollierten Zeiträume (einschließlich der offenen Verlängerungs- und Erhaltungsphase) mit Mirkizumab behandelt wurden, hatten 15 eine opportunistische Infektion (darunter 6 mit Herpes Zoster) und 8 Patienten entwickelten Malignome (darunter 3 mit kolorektalem Karzinom). Bei den Patienten, die in der Induktionsstudie ein Placebo erhielten, wurde eine Herpes-Zoster-Infektion diagnostiziert. Keine Malignome wurden detektiert. 

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Was bringen die neuen Medikamente?

Sowohl Upadacitinib als auch Mirikizumab zeigen bei schweren chronisch entzündlichen Darmerkrankungen vielversprechende Ergebnisse mit hohen Remissionszahlen. Der große Nachteil besteht in der erhöhten Anzahl opportunistischer Infektionen aufgrund der Immunsuppression. Auch die vereinzelt neu aufgetretenen Malignome sind etwas besorgniserregend, es besteht jedoch kein sicherer kausaler Zusammenhang. 

Mit den neuen geprüften Wirkstoffen ergeben sich neue Möglichkeiten für Patientinnen und Patienten, denen bisher verfügbare Wirkstoffe keine Besserung verschafften. 

Referenzen:
  1. Ng SC, Shi HY, Hamidi N et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet 2018; 390: 2769-2778
  2. Loftus EV Jr, Panés J, Lacerda AP, Peyrin-Biroulet L, D'Haens G, Panaccione R, Reinisch W, Louis E, Chen M, Nakase H, Begun J, Boland BS, Phillips C, Mohamed MF, Liu J, Geng Z, Feng T, Dubcenco E, Colombel JF. Upadacitinib Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease. N Engl J Med. 2023 May 25;388(21):1966-1980. DOI: 10.1056/NEJMoa2212728. PMID: 37224198.
  3. D'Haens G, Dubinsky M, Kobayashi T, Irving PM, Howaldt S, Pokrotnieks J, Krueger K, Laskowski J, Li X, Lissoos T, Milata J, Morris N, Arora V, Milch C, Sandborn W, Sands BE; LUCENT Study Group. Mirikizumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2023 Jun 29;388(26):2444-2455. DOI: 10.1056/NEJMoa2207940. PMID: 37379135.