Leberkrankheiten: ein Überblick
Welche neuen Erkenntnisse gibt es zur Behandlung von Lebererkrankungen? Warum sind Real-World Daten so wichtig? Was wissen wir über die Therapie der PBC? Darüber sprachen wir mit dem Experten Prof. Umberto Vespasiani-Gentilucci.
PBC-Patienten: Bluttest, um geeignete Behandlung zu finden
esanum: Was nimmt ein Hepatologie-Spezialist vom EASL 2024 Kongress mit nach Hause?
Prof. Umberto Vespasiani-Gentilucci: Zurzeit gibt es sehr wichtige Neuigkeiten auf dem Gebiet der cholestatischen Erkrankungen und der Stoffwechselerkrankungen, insbesondere der MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease). Auch auf dem Gebiet des hepatozellulären Karzinoms gibt es viele interessante Forschungsarbeiten. Die Teilnahme an diesen Kongressen ermöglicht es, die neuesten Ergebnisse vieler laufender Studien zu erhalten und so auf dem aktuellsten Stand zu bleiben.
esanum: Wovon handelte das Seminar, das Sie während des EASL 2024 gehalten haben?
Prof. Umberto Vespasiani-Gentilucci: Mein Vortrag während des Seminars über die PBC (primär biliäre Cholangitis)1 konzentrierte sich auf die Identifizierung biochemischer Parameter, die voraussagen, welche Patienten bessere oder schlechtere Ergebnisse unter bestimmten Behandlungen haben.
Die PBC ist eine seltene Krankheit. Die verfügbaren Therapien, insbesondere Ursodeoxycholsäure (UDCA) und die einzige bisher zugelassene Zweitlinientherapie, Obeticholsäure (OCA), ermöglichen es, einige dieser biochemischen Parameter und insbesondere die alkalische Phosphatase zu senken und die Bilirubinwerte zu stabilisieren oder zu minimieren. Bei seltenen Erkrankungen ist es schwierig nachzuweisen, dass diese Auswirkungen auf die relevanten biochemischen Parameter langfristig zu einer Verringerung krankheitsbedingter Komplikationen führen (leberbezogene Ereignisse: Ausbruch einer Zirrhose, Dekompensation der Krankheit, Ausbruch von Leberkrebs).
Da die Krankheit selten und der Zeitrahmen für den Nachweis einer Auswirkung auf leberbezogene Ereignisse lang ist, versuchen wir, zusätzliche Daten aus Real-World-Studien zu erhalten. So können wir in erster Linie die Wirksamkeit eines Arzneimittels beobachten und feststellen, ob das Nebenwirkungsprofil mit dem in den zugelassenen Studien beobachteten übereinstimmt. Darüber hinaus können wir aufgrund der längeren Beobachtungszeit prüfen, ob die Effekte auf biochemische Parameter zu einer Verringerung der leberbezogenen Auswirkungen führen, wie sie in einigen randomisiert-kontrollierten Studien ohne Behandlung mit dem Arzneimittel beobachtet wurden.
Studien haben gezeigt, dass Ursodeoxycholsäure (UDCA) die alkalische Phosphatase und den Bilirubinspiegel bei Patienten mit PBC wirksam senken kann. Bereits 1999 wurde festgestellt, dass Patienten, die mit UDCA behandelt wurden, ein deutlich verbessertes Überleben im Vergleich zu Patienten ohne Behanldung hatten. Diese Ergebnisse wurden in einer 2008 veröffentlichten Studie bestätigt, in der gezeigt wurde, dass die UDCA-Behandlung selbst bei Patienten, die nach vordefinierten biochemischen Kriterien nicht vollständig auf das Medikament ansprachen, einen deutlichen Überlebensvorteil bot. Obeticholsäure (OCA) ist derzeit das einzige Mittel der Wahl für die Zweitlinientherapie, das für die Behandlung der PBC zugelassen ist. Mehrere Studien haben gezeigt, dass OCA einen wirksamen Einfluss auf biochemische Parameter hat und die alkalische Phosphatase im ersten Jahr der Behandlung um 40 % senkt. Auch die Bilirubin- und ALT-Werte haben sich deutlich verbessert, was auf einen Rückgang der Leberentzündung insgesamt schließen lässt.
Die Bedeutung von Real-World-Daten wurde in der italienischen RECAPITULATE-Studie2 deutlich, in der mit OCA behandelte Patienten aus zahlreichen Zentren in ganz Italien analysiert wurden. Das italienische PBC-Register stand im Mittelpunkt dieses Projekts und unterstützte dessen organisatorische Struktur, aber eine Schlüsselrolle bei seiner Entstehung und bei der zahlenmäßigen Erweiterung der untersuchten Patientengruppe spielte auch der CLEO (Club Epatologi Ospedalieri), der umfangreiche Daten aus außeruniversitären Zentren sammelte. Ein Teil des RECAPITULATE-Projekts verglich die Ergebnisse mit denen einer unbehandelten Kontrollkohorte mit OCA aus der Global PBC-Studie, die die größte Kohorte von PBC-Patienten aus der ganzen Welt umfasst. Diese Analyse zeigte, dass die Behandlung mit OCA mit einer 60-prozentigen Verbesserung des lebertransplantationsfreien Überlebens und einer Verringerung der leberbedingten Ereignisse verbunden ist.
Eine weitere Unteranalyse der RECAPITULATE-Studie ergab, dass bei denjenigen, die auf eine Behandlung mit OCA gemäß den vordefinierten Kriterien (POISE) ansprechen, die Lebersteifigkeit im Laufe der Zeit deutlich abnimmt, ein Schlüsselindikator für das Fortschreiten der fibrotischen Erkrankung. Diese Daten sind wichtig, um zu verstehen, wie sich biochemische Verbesserungen in objektive klinische Vorteile umsetzen lassen.
Daten aus der Praxis spielen eine entscheidende Rolle bei der Bestätigung dieses Nutzens und liefern ein umfassenderes Bild von der Wirksamkeit der Behandlungen im täglichen klinischen Alltag. Die Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, nicht nur die Verringerung der biochemischen Parameter, sondern auch die vollständige Normalisierung nicht-invasiver Instrumente zur Überwachung des Fortschreitens der Lebererkrankung anzustreben.
esanum: Apropos PBC und OCA: Sie haben an einer kürzlich veröffentlichten Studie3 teilgenommen, deren Ziel es war, einen Score zur Vorhersage des Ansprechens auf Medikamente zu entwickeln. Bitte erklären Sie uns, worum es dabei geht.
Prof. Umberto Vespasiani-Gentilucci: Patienten mit PBC, die am meisten von einer Obeticholsäuretherapie profitieren, sprechen auf die Behandlung nach bestimmten charakteristischen Kriterien an. Aber wir hatten kein Instrument, um vor Beginn der OCA-Therapie zu wissen, wer von der Therapie profitieren könnte. In dieser Studie, bei der Daten aus einer großen Real-World-Patientenkohorte verwendet wurden, sollte ein auf biochemischen und klinischen Variablen basierender Score ermittelt werden, um festzustellen, wer auf diese Behandlung anspricht und wer nicht. Der neue Score (https://ocaresponsescore.github.io/calculator/) ist sehr genau. In Zukunft, wenn neue Moleküle zur Verfügung stehen, wird dieser Score zusammen mit anderen Scores dem Arzt helfen, das richtige Medikament für den richtigen Patienten auszuwählen.
esanum: Chronische Lebererkrankungen gelten sowohl national als auch global als epidemiologischer Notfall. Was wird getan, um die Gesundheitsversorgung dieser Patienten in Italien und in anderen Ländern zu verbessern?
Prof. Umberto Vespasiani-Gentilucci: Im Bereich der Lebererkrankungen sind zwei Aspekte zu berücksichtigen, wenn man von chronischen Erkrankungen spricht: fortgeschrittene Lebererkrankungen mit ihren Folgen sowie Stoffwechselerkrankungen.
Bei einer fortgeschrittenen Lebererkrankung und ihren Folgen muss man sich um den Patienten kümmern; Pflegekräfte müssen unterstützt werden. Außerhalb des Krankenhauses ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, damit Organversagen vermieden wird oder, falls es doch auftritt, wirksame Maßnahmen ergriffen werden können. In Italien, aber nicht nur dort, mangelt es an der Versorgung außerhalb des Krankenhauses. Wir brauchen Ärzte und Pflegekräfte, die den Patienten in den fortgeschrittenen Stadien der Lebererkrankung überwachen können und so ein Organversagen verhindern.
Bei den Stoffwechselerkrankungen der Leber, den am weitesten verbreiteten Erkrankungen, die mit Fettleibigkeit, Diabetes, Bewegungsmangel und vor allem MASLD zusammenhängen, gibt es noch viel zu tun, um die verschiedenen Fachärzte (Diabetes, Kardiologie, Hepatologie, Nephrologie usw.) zusammenzubringen. In der Tat hat ein und derselbe Patient in der Regel eine Reihe von weiteren Problemen. Daher ist die Integration der verschiedenen Disziplinen durch multidisziplinäre Arbeitsgruppen sicherlich ausbaufähig. In Italien gibt es dahingehend bisher wenig Entwicklung.
Künstliche Intelligenz und neue Technologien: Starke Auswirkungen auf die Hepatologie
esanum: Was bringen neue Technologien für die klinische Praxis in der Hepatologie?
Prof. Umberto Vespasiani-Gentilucci: Neue Technologien bieten uns neue Arbeitsmöglichkeiten. Für diejenigen, die sich mit Lebererkrankungen befassen, gab es in den letzten Jahren wichtige Innovationen in instrumenteller Hinsicht. Durch dieses einfache physikalische Prinzip – je härter die Leber ist, desto fibrotischer wird sie – konnten wir die Anzahlen an Leberbiopsien drastisch verringern. In der Radiologie ermöglicht die Entwicklung von MRT-Analysetechniken innovative Instrumente zur nichtinvasiven Bewertung der Fettmenge in der Leber, des Entzündungsgrades und der Fibrose.
Auf dem Gebiet der Prävention wird beispielsweise der Einsatz künstlicher Intelligenz bei der Risikostratifizierung von Patienten eine echte Revolution bewirken. Dies wird sowohl in der Fachmedizin als auch in der Primärversorgung von Nutzen sein, wo der Hausarzt mit Hilfe dieser neuen Instrumente in der Lage sein wird, Risikoprofile zu erkennen und den Patienten rechtzeitig an einen Spezialisten zu überweisen. Das sind nur einige Beispiele dafür, wie neue Technologien die Art und Weise, wie wir Hepatologie betreiben, verändern.
esanum: Werden Verbesserungen bei der Behandlung von Lebererkrankungen die Häufigkeit von hepatozellulären Karzinomen, einer der häufigsten Krebs-Todesursachen weltweit, verringern?
Prof. Umberto Vespasiani-Gentilucci: Ja, wir erwarten, dass wir in naher Zukunft die Möglichkeit haben werden, das Auftreten von Leberkrebs durch die Kontrolle verschiedener Leberkrankheiten zu verringern.
Die Möglichkeit, die Infektion bei der überwiegenden Mehrheit der Hepatitis-C-Patienten auszurotten, ist zum Beispiel ein großer Schritt in Bezug auf die Krankheit und damit auch auf das verbundene Krebsrisiko. Auch bei Hepatitis B haben Behandlungen, die die Virusvermehrung eindämmen, das Risiko von Hepatitis-B-bedingtem Krebs gesenkt.
Bei MASLD werden Medikamente, die auf den Stoffwechsel einwirken – zur Gewichtsabnahme, zur besseren Kontrolle von Diabetes und in Zukunft auch Medikamente, die auf Leberfett abzielen – hoffentlich das Krebsrisiko im Zusammenhang mit dieser Krankheitsursache senken.
esanum: Was gibt es Neues auf dem Gebiet der Lebertransplantation?
Prof. Umberto Vespasiani-Gentilucci: Der wichtigste Aspekt bei der Lebertransplantation ist heute der Rückgang viraler Ursachen für eine Organspende und die proportionale Zunahme von metabolischen, alkoholischen und biliären Ursachen.
Die PBC ist dank wirksamer Therapien immer seltener ein Grund für eine Lebertransplantation. Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) hingegen ist zwar eine seltene Krankheit, aber immer noch ein relativ häufiger Grund für eine Lebertransplantation, da es keine Behandlung gibt.
Stärkung der Lebergesundheit durch regelmäßige Bewegung
esanum: Was ist der "Run for liver"?
Prof. Umberto Vespasiani-Gentilucci: Der "Run for liver" ist eine Veranstaltung, die seit mehreren Jahren von unserer hepatologischen Abteilung an der Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico in Rom organisiert wird.
Wenn man vom Laufen oder allgemein von körperlicher Betätigung spricht, denkt man normalerweise an Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes oder Fettleibigkeit. Körperliche Aktivität wird kaum mit dem Wohlbefinden der Leber in Verbindung gebracht. Wenn man stattdessen sagt: "Laufen Sie für Ihre Leber", "gehen Sie laufen, denn das ist gut für Ihre Leber", dann wird der Schwerpunkt auf ein neu auftretendes Problem gelegt, nämlich die MASLD, die in der westlichen Welt zur Hauptursache für Leberzirrhose, Leberkrebs und die Notwendigkeit einer Transplantation wird. Die Behandlung dieser Krankheit erfolgt in erster Linie durch Hygienemaßnahmen, dann durch eine optimale Ernährung – wenig raffinierte Kohlenhydrate und tierische Fette, extrem verarbeitete Fleischsorten – und durch körperliche Aktivität. Körperliche Betätigung ist ein Eckpfeiler der Behandlung, vielleicht sogar wichtiger als die Ernährung. Eine Diät kann kurz- bis mittelfristig sehr wirksam sein, aber wenn man sich nicht zusätzlich körperlich betätigt, gehen die Ergebnisse langfristig wieder zunichte. Nur eine radikale Änderung des Lebensstils, die sich auch auf körperliche Betätigung stützt, kann auf Dauer Bestand haben.
Es ist daher notwendig, den Patienten mit Stoffwechselstörungen zu einer Diät und zur Bewegung anzuregen. Sich zu bewegen bedeutet, dreimal pro Woche eine Stunde körperliche Aktivität auszuüben, die den Patienten in einen Zustand versetzt, in dem er sich so stark anstrengt, dass er, außer Atem ist, er ins Schwitzen kommt und die Herzfrequenz deutlich steigt. Ein Spaziergang durch die Straßen der Innenstadt mit Schaufensterbummel reicht nicht aus.
esanum: Es ist also kein Zufall, dass Sie 2016 einen Master-Abschluss in Diätetik und Ernährung erworben haben... In diesem Bereich verlassen sich heute viele Patienten, vor allem jüngere, auf die Ratschläge aus dem Internet, insbesondere von Social Media Influencern. Was denken Sie darüber?
Prof. Umberto Vespasiani-Gentilucci: Wir als Ärzte müssen immer mehr lernen, um zu vermeiden, dass wir generische Antworten geben. Wir müssen versuchen, bestimmte Themen zu vertiefen, wie zum Beispiel die Ernährung. Wenn der Arzt mangelnde Kompetenz zeigt, wenn der Patient unvollständige Antworten vom Arzt erhält, wird er sich wahrscheinlich woanders umsehen. In der heutigen Zeit ist es für Ärzte wichtig, sich einen höheren Wissensstand anzueignen und diesen auch zu vermitteln.
Wir müssen uns Zeit für diese Fragen nehmen, wir müssen gut darin sein, sie nicht als den unwichtigsten Teil des Besuchs zu betrachten, verglichen mit der Verschreibung von Medikamenten. Wir müssen dem Patienten klar machen, dass Ernährung und körperliche Betätigung wichtige Elemente der Therapie sind.
In naher Zukunft werden wir auf dem Gebiet der Stoffwechselkrankheiten eine echte therapeutische Revolution erleben. Wir werden immer wirksamere Medikamente gegen Fettleibigkeit und Diabetes haben, aber diese Medikamente wirken nur dann, wenn sie von einer Änderung des Bewusstseins, einer Änderung der Ernährungsgewohnheiten und einer Änderung der Lebenseinstellung begleitet werden.
Wir dürfen auch den Motivationsaspekt nicht unterschätzen. Influencer gewinnen oft wegen des charismatischen Aspekts. Wir alle suchen nach jemandem, der eine Führungspersönlichkeit ist, der als Bezugspunkt fungiert, der uns leiten kann, der uns dazu bringen kann, Opfer zu bringen und den Kurs zu ändern. Wir Ärzte müssen uns daher verpflichten, viel von dem zu halten, was wir sagen, auch wenn wir über Ernährung und körperliche Bewegung sprechen. Wir müssen als echte Vorreiter fungieren.
esanum: Was glauben Sie, werden Sie in zehn Jahren beim EASL Kongress hören?
Prof. Umberto Vespasiani-Gentilucci: Wir leben in einer Welt, in der Veränderung wirklich an der Tagesordnung ist. Ich habe den Eindruck, dass wir die Messlatte auf allen Ebenen höher legen. In der Medizin, wie auch in anderen Bereichen.
Vielleicht klingt es abgedroschen, aber ich glaube, die größte Revolution wird von künstlicher Intelligenz ausgehen: bei der Diagnostik, bei der Risikostratifizierung von Patienten, bei der Identifizierung von Patienten-Phänotypen, die mehr oder weniger von einer Behandlung profitieren, und so weiter. In der Studie, über die wir vorhin gesprochen haben, haben wir mit unseren Köpfen einen Score erstellt. Die Scores, die durch KI generiert werden, werden wahrscheinlich einfacher und schneller zu erhalten sein. Vielleicht liefern sie sogar bessere Ergebnisse.
Ich gehe davon aus, dass wir im Jahr 2034 nicht mehr so sehr darüber diskutieren werden, wie viel unsere brillanten Köpfe in diagnostisch-therapeutischer Hinsicht verarbeiten konnten, sondern wie sehr unsere brillanten Köpfe in der Lage sein werden, die von der künstlichen Intelligenz erstellten Werkzeuge in der richtigen Weise einzusetzen, um Diagnosen und Therapien besser zu steuern.
Sicherlich liegt allem der menschliche Verstand zugrunde, und so wird es unsere Aufgabe als Ärzte und Wissenschaftler sein, diese neuen Instrumente auf die effektivste, ethischste und wissenschaftlich fundierteste Weise einzusetzen.
- Berenguer M, Vespasiani-Gentilucci U. AdvanzPharma: Shifting Paradigms in PBC Management. EASL 2024. Friday, 7 Jun, 10:00 - 10:30 CEST
- F. Terracciani et al. Long-term results from the Italian real-world experience on obeticholic acid treatment in primary biliary cholangitis: The RECAPITULATE study. Digestive and Liver Disease, Volume 55, Supplement 1, 2023, Pages S44-S45, ISSN 1590-8658, https://doi.org/10.1016/j.dld.2023.01.088.
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De Vincentis A. et al. Development and validation of a scoring system to predict response to obeticholic acid in primary biliary cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 May 21:S1542-3565(24)00482-8. doi: 10.1016/j.cgh.2024.05.008. Epub ahead of print. PMID: 38782175.