AGO-Empfehlungen 2024: Update zu CDK4 & 6 Inhibitoren

Es ist wieder so weit! Die AGO hat ihre Empfehlungen zu Brustkrebs aktualisiert. Gibt es Neuigkeiten zu CDK4 & 6 Inhibitoren beim HR+, HER2- eBC und mBC?

Empfehlungsgrade der AGO

++ „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die Patienten von großem Nutzen, kann ohne Einschränkung empfohlen werden und sollte durchgeführt werden.“

+ „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat für Patienten einen eingeschränkten Nutzen und kann durchgeführt werden.“

+/- „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat für Patienten keinen Nutzen gezeigt und sollte nur in Einzelfällen durchgeführt werden. Nach aktuellem Wissensstand kann keine generelle Empfehlung gegeben werden.“

- „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention kann für Patienten nachteilig sein und sollte nicht durchgeführt werden.“

-- „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für Patienten klar nachteilig und sollte in jedem Fall vermieden oder unterlassen werden.“

Abemaciclib: Einziger CDK4 & 6 Inhibitor für die Therapie des eBCs

In den aktualisierten Empfehlungen erhält Abemaciclib (Verzenios^®)^3,* in Kombination mit endokriner Therapie (Tamoxifen oder Aromataseinhibitor) alserster und einziger CDK4 & 6 Inhibitor weiterhin den Empfehlungsgrad (+) für Frauen und Männer mit HR+, HER2-frühem^* Brustkrebs (eBC) und hohem Rezidivrisiko^#.¹ In den Empfehlungen ist die Therapie mit Abemaciclib für 2 Jahre angegeben. Bei gBRCA1/2 Mutationen und erhöhtem Rückfallrisiko wird die Behandlung mit Olaparib entsprechend der OlympiA-Studie für 1 Jahr empfohlen (++).^1,4

Die Grundlage für die Empfehlung bzgl. Abemaciclib stellen die Ergebnisse aus der Zulassungsstudie monarchE dar (Kohorte 1^~), für die beim ESMO 2023 die 5-Jahres-Effektivitätsdaten veröffentlicht wurden.⁵Sowohl beim Überleben ohne Auftreten einer invasiven Erkrankung (IDFS) als auch beim fernmetastasenfreien Überleben (DRFS) verstärkte sich der absolute Benefit durch Abemaciclib gegenüber der alleinigen endokrinen Therapie (ET) nach 5 Jahren zusätzlich (beim IDFS von 3,2 % nach 2 Jahren auf 7,9 % nach 5 Jahren und beim DRFS von 2,9 % nach 2 Jahren auf 7,1 % nach 5 Jahren).⁶

Zudem zeigten weitere Daten vom ESMO 2023, dass eine Reduktion der Dosis (von 150 auf 100 und 50 mg; jeweils zweimal pro Tag) keine Auswirkungen auf die Effektivität hatte. Die 4-Jahres-IDFS-Raten waren für die 3 relativen Dosisintensitäten vergleichbar:⁷

• 87,1 % (rel. Dosisintensität ≤ 66 %) vs. 86,4 % (66-93 %) vs. 83,7 % (≥ 93 %)

Abemaciclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie ist somit weiterhin der neue Standard in der Therapie des HR+, HER2- eBCs mit hohem Rezidivrisiko^#.¹

Design der monarchE-Studie

Die offene, multizentrische Phase-III-Studie monarchE schloss 5.637 Frauen und Männer mit frühem und kurativ behandeltem HR+, HER2- Mammakarzinom mit erhöhtem Rezidivrisiko^# ein.^3,8 Das erhöhte Rezidivrisiko wurde in der für die Zulassung relevanten Patientenpopulation der Kohorte 1 (n = 5.120)^~ definiert als:

• ≥ 4 positive axilläre Lymphknoten (ALN)

oder

• 1-3 positive ALN und zusätzlich mindestens eines der folgenden Kriterien:
  • Tumorgröße ≥ 5 cm
  • histologischer Grad 3

Nach einer 1:1 Randomisierung erhielten die Teilnehmer über 2 Jahre entweder 2x täglich 150 mg Abemaciclib^Δ in Kombination mit einer endokrinen Standardtherapie (Tamoxifen oder Aromataseinhibitor) oder eine alleinige adjuvante endokrine Standardtherapie.^3,8 Anschließend wurde die endokrine Monotherapie für insgesamt max. 10 Jahre fortgeführt. In die monarchE Studie wurden auch Teilnehmer eingeschlossen, die bereits bis zu 12 Wochen auf ET eingestellt waren.^3,8

5-Jahres-Daten der monarchE-Studie

Unter der Behandlung mit Abemaciclib konnte in der Kohorte 1 der monarchE^8,9 Studie gegenüber der alleinigen endokrinen Therapie

• eine klinisch bedeutsame Verlängerung des IDFS erzielt werden (primärer Endpunkt). Die Studie ergab eine relative Reduktion des Risikos für ein IDFS-Ereignis um 33 % (Hazard Ratio [HR] 0,67; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,588-0,764; p < 0,001). Der absolute Benefit gegenüber der alleinigen ET verstärkte sich über die Jahre: Betrug der Unterschied im IDFS nach zwei Jahren 3,2 %, waren es nach fünf Jahren 7,9 % (83,2 vs. 75,3 %).⁵
• eine relative Reduktion des Fernrezidivrisikos um 33 % erreicht werden (HR 0,665; 95 %-KI 0,577-0,765; p < 0,001). Auch hier verstärkte sich der Effekt mit Zunahme der Beobachtungszeit: Nach zwei Jahren betrug der absolute Vorteil 2,8 %, nach fünf Jahren 7,1 % (85,6 vs. 78,5 %).⁵

Neue 5-Jahres-Daten vom ESMO 2023 bestätigen den Therapieeffekt auch über die 2-jährige Behandlung mit Abemaciclib hinaus. Erhalten Sie hier einen detaillierten Einblick in die Ergebnisse.

CDK4 & 6 Inhibitoren: Standard in der Erstlinie beim mBC

In der postmenopausalen Situation des metastasierten HR+, HER2- Brustkrebs (mBC) bestärken die aktualisierten Leitlinien die Stellung der Kombination aus einem nicht-steroidalen Aromataseinhibitor (nsAI) oder Fulvestrant mit einem CDK4 & 6 Inhibitor. So ist die Kombination von Abemaciclib^** mit Fulvestrant mit dem Empfehlungsgrad (++) eingeordnet, während Abemaciclib plus nsAI den Empfehlungsgrad (+) erhielt. Ribociclib wird in beiden Kombinationen mit (++) empfohlen und Palbociclib erhielt in beiden den Empfehlungsgrad (+).²

Was ist neu? Die AGO-Kommission hat sich bereits im März 2023 auf eine Differenzierung des Empfehlungsgrads der CDK4 & 6 Inhibitoren und ihrer Kombinationspartner geeinigt. Basis für die Einstufung (++) sind signifikant positive Daten zum Gesamtüberleben (OS). Während diese für die Kombination von Abemaciclib mit Fulvestrant bereits vorlagen, wurden im Rahmen des SABCS 2023 die Ergebnisse der finalen OS-Analyse der MONARCH-3-Studie (Abemaciclib plus nsAI) nach 314 Ereignissen vorgestellt:¹⁰

• Der sekundäre Endpunkt „medianes OS“ betrug unter Abemaciclib plus AI 66,8 Monate vs. 53,7 Monate unter Placebo plus AI, was einem numerischen Unterschied von 13,1 Monaten entspricht (HR 0,804; 95 %-KI 0,637-1,015; p = 0,0664). Der p-Wert hat die Schwelle der statistischen Signifikanz somit nicht erreicht. Die Studie war jedoch nicht für das OS gepowert.
• Zudem konnte die Kombinationstherapie den Beginn einer nachfolgenden Chemotherapie im Vergleich zu Placebo + AI um mehr als 1 Jahr verzögern (46,7 vs. 30,6 Monate; HR 0,693; 95 %-KI 0,557-0,863; p = 0,001).

Lesen Sie hier mehr zu den Ergebnissen, die Prof. Matthew Goetz im Rahmen des SABCS 2023 präsentierte.

Die finalen OS-Daten der MONARCH-3-Studie wurden nun in die AGO-Tabelle „CDK4 & 6 Inhibitors in First-line Studies“ aufgenommen. Zudem wurde eine neue Tabelle aufgenommen: „CDK4 & 6 Inhibitors beyond Progression“ mit den Ergebnissen der Studien MAINTAIN, PACE und PALMIRA. Für einen CDK4 & 6 Inhibitor bei Progress unter CDK4 & 6 Inhibitor gilt wie bisher die Empfehlung (+/-).²

Für die Therapie des HR+, HER2- mBCs in der prämenopausalen Situation gab es keine Änderungen: Hier wird weiterhin die endokrinbasierte Erstlinientherapie mit einem CDK4 & 6 Inhibitor^& sowie Fulvestrant und einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten mit dem höchsten Empfehlungsgrad eingeordnet (++). Auch die Behandlung mit GnRHa, AI und Ribociclib wird weiterhin mit (++) empfohlen, während die Kombination GnRHa, AI und Abemaciclib/Palbociclib mit dem Empfehlungsgrad (+) eingeordnet wird.²

Klarer Vorteil im OS und PFS

Der Einstufung von CDK4 & 6 Inhibitorenals Standard in den AGO-Empfehlungen liegen die Ergebnisse der Zulassungsstudien zugrunde – im Falle von Abemaciclib^** waren das die Phase-III-Studien MONARCH 2 und MONARCH 3.^3,11-13

MONARCH 2: Signifikant verlängertes PFS und OS mit Abemaciclib plus Fulvestrant

In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie MONARCH 2 wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abemaciclib bei 669 erwachsenen Patientinnen mit HR+, HER2- endokrin resistentem, fortgeschrittenem^** Brustkrebs untersucht.^3,11 Eingeschlossen waren Patientinnen,

• die während einer adjuvanten ET oder innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung einen Progress erlitten.
• die unter endokriner Erstlinientherapie für die fortgeschrittene Situation progredient waren.

Die Gabe von Abemaciclib plus Fulvestrant verlängerte

• das mediane OS (sekundärer Endpunkt) signifikant um 9,4 Monate (46,7 vs. 37,3 Monate in der Fulvestrant/PlaceboGruppe; HR 0,757; 95 %-KI 0,606-0,945; p = 0,0137) und
• das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) auf 16,4 Monate, gegenüber 9,3 Monaten in der Fulvestrant/Placebo-Gruppe (HR 0,553; 95 %-KI 0,449-0,681; p < 0,001).^3,11,14

Auch bei Patientinnen mit ungünstigen Prognosefaktoren° zeigte sich bei der Therapie mit Abemaciclib plus Fulvestrant ein Vorteil.¹⁵

MONARCH 3: Signifikante Verlängerung des PFS in allen untersuchten Subgruppen

Die randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie MONARCH 3 untersuchte die Therapie mit Abemaciclib plus nsAI bei nicht vorbehandelten, postmenopausalen Frauen (n = 493) mit fortgeschrittenem^** HR+, HER2- Brustkrebs.¹³

Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verlängerung des PFS auf median 28,2 Monate gegenüber 14,8 Monaten in der Kontrollgruppe (HR 0,54; 95 %-KI 0,418-0,698; p < 0,0001).^12,13 Der PFS-Vorteil war dabei über die untersuchten Subgruppen hinweg konsistent.¹²

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* Abemaciclib (Verzenios^®) ist in Kombination mit einer endokrinen Therapie angezeigt für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit HR+, HER2- nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko^#. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Aromatasehemmer-Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinising Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.³
** Abemaciclib (Verzenios^®) ist angezeigt zur Behandlung von Frauen mit HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden.^3
# Hohes Rezidivrisiko definiert als ≥ 4 positive axilläre Lymphknoten oder 1-3 positive axilläre Lymphknoten und mind. eins der folgenden Kriterien: Tumorgröße ≥ 5 cm oder histologischer Grad 3.^3
~ Die ITT-Population in der monarchE Studie bestand aus Kohorte 1 (n = 5.120) und Kohorte 2 (n = 517). Die Zulassung wurde basierend auf Kohorte 1 erteilt. Einschlusskriterien der Kohorte 2 waren 1-3 paLN und alle der folgenden Kriterien: Tumorgröße < 5 cm, histologischer Grad < 3 und zentral getesteter Ki-67-Index ≥ 20 %.
^Δ Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg 2 x tgl. Verzenios^® und sollte ohne Unterbrechung für 2 Jahre erfolgen (eBC) oder bis zum Wiederauftreten (eBC) bzw. zur Progression (mBC) der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität (eBC und mBC). Bestimmte Nebenwirkungen können eine Dosisunterbrechung und/oder -reduktion erforderlich machen. Weitere Informationen entnehmen Sie der Fachinformation (aktueller Stand).^3
& Diese Bewertung gilt für die Klasse der CDK4 & 6 Inhibitoren und damit für alle zugelassenen Substanzen dieser Klasse.
^° In im Voraus geplanten und post-hoc durchgeführten Subgruppenanalysen zu den Zulassungsstudien MONARCH 2 und 3 wurden folgende Krankheitsmerkmale als prognostisch ungünstige Faktoren identifiziert: Lebermetastasen, PgR-, hohes Tumorgrading oder kurzes therapiefreies Intervall (TFI) von weniger als 36 Monaten (nur MONARCH 3).¹⁵

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Quelle

1. Lux, Wöckel. Adjuvante endokrin-basierte Therapie bei prä-und postmenopausalen Patientinnen. AGO Mamma - State of the Art Meeting: Livestream am 02.03.2024, unter https://www.ago2024.de/ (zuletzt abgerufen am 04.03.2024).
2. Fehm, Hartkopf. Endokrin-basierte und zielgerichtete Therapie des metast. Mammakarzinoms. AGO Mamma - State of the Art Meeting: Livestream am 02.03.2024, unter https://www.ago2024.de/ (zuletzt abgerufen am 04.03.2024).
3. Fachinformation Verzenios^®, aktueller Stand.
4. Tutt ANJ et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2021;384(25):2394-2405.
5. Harbeck N et al. Oral Presentation at ESMO Congress, Madrid, Spain, October 20-24th, 2023.
6. Johnston SRD et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90.
7. O'Shaughnessy J et al. 274P Impact of dose reductions on efficacy of adjuvant abemaciclib for patients with high-risk early breast cancer (EBC): Analyses from the monarchE study. Ann Oncol. 2023;34:S293.
8. Johnston SRD et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998.
9. Toi M et al. Adjuvant Abemaciclib Combined with Endocrine Therapy: Efficacy Results in monarchE Cohort 1. Oncologist. 2023;28(1):e77-e81.
10. Goetz MP et al. MONARCH 3: Final overall survival results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as first-line therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer. SABCS, 5-9. Dezember 2023.
11. Sledge GW, Jr et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884.
12. Johnston S et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5(1):5.
13. Goetz MP et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646.
14. Sledge GW, Jr et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy—MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2020;6(1):116-124.
15. Di Leo A et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4:41.

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